美国

欧盟

美国的药品包装系统密封完整性相关法规由FDA发布，且服务药品监管需要进行持续的更新，目的就是为了更好地保证药品质量。美国联邦法规（1998年版）第21章第211节《药品生产质量管理规范（cGMP）》，提出药品包装系统应当能够对药品保存和使用过程中可预见的能导致药品降解或污染的外在因素提供足够的防护。

1998年，FDA发布草案“容器密闭系统完整性测试代替无菌测试作为无菌产品稳定性协议的组成部分”，首次提出了在无菌药品稳定性考察期间可用密闭系统完整性测试的方法来替代无菌检测，直到2008年2月该草案才作为正式工业指南出台，明确了在无菌药品稳定性考察期间可用密闭系统完整性测试的方法来替代无菌检测

1999年，FDA又发布《人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则》，明确要求药品申请资料中需包含密封完整性的内容。

欧盟没有对药品包装系统密封完整性的单独指南，其要求主要体现在药品生产质量管理规范（GMP）中。GMP2008版在无菌产品的附录里提出“无菌产品最终处理应采用经验证的适当方法完成产品的密封。融封的产品（如玻璃或塑料安瓿瓶）应作100%的检漏试验”。在2020版欧盟无菌产品的附录征求意见稿中，不仅提出除安瓿外，还需对吹-灌-封（BFS）、成型-灌-封（FFS）、小容量注射（SVP）与大容量注射（LVP）袋等产品也需采用经过验证的方法检测完整性，还明确了生产和运输过程均应保证容器密封完整性，避免产品受污染或降解。

PDA技术报告

美国药典

ASTM 标准

美国注射剂协会（PDA）于1983年发布4号技术公告“容器/密封完整性”，讲述了药品包装系统密封完整性的复杂及相关的测试方法。

该公告于1998年被27号技术报告“药品包装完整性”替代。27号技术报告完善涵盖了贯穿产品开发和产品生命中保证完整性、泄漏率等内容，提供了18种考察方法及决策树。

2013年美国药典USP37版收录了容器密封完整性的指导内容<1207>“无菌产品包装-完整性评估”，明确要求容器密闭完整性（CCI）应该在药品初始研究（包材选择和工艺评估）阶段就进行检测。

2016年修订为USP39版增补本，在<1207>“包装完整性评估-无菌产品”的基础上，扩展了3个子章节：<1207.1>“产品生命周期中包装完整性测试方法选择和验证”，<1207.2>“包装完整性泄漏测试技术”，<1207.3>“包装密封质量检测技术”。近一步阐述了产品生命周期中各个阶段密封完整性验证的重要性、如何选择和验证泄漏测试方法，以及介绍表征和控制包装密封质量的测试方法等内容。

2020年版USP43版无实质性修改。

美国材料与试验协会（ASTM）发布的密封性测试方法标准可以分为两类：一类是用于表征容器密封完整性的考察方法，包括确定性泄漏测试技术和概率泄漏测试技术；另一类是用于表征和监控与包装密封相关的参数的质量和一致性的检查方法。这些标准作为密封性考察的实施手段，为密封性考察工作提供了操作依据，也是USP中方法选择的引用标准。

相关法规

技术规范

我国从21世纪初开始对直接接触药品的包装材料实施注册管理，重点关注的是药品包装材料自身的质量。对药品包装系统保护性能的认识比较缺乏，仅在中国  2010年版药品GMP指南无菌药品附录中提及，要求无菌药品包装容器的密封性应当经过验证，避免产品遭受污染。熔封的产品应当做100%的检漏试验等。无论是适用范围还是考察方式都比较单一。

国家药品监督管理局药品审评中心于2020年发布《技术要求》，首次明确了包装系统密封性验证的要求，并提出了在稳定性考察初期和末期进行无菌检查，其他时间点可采用包装系统密封性试验替代等。这些要求已与USP和PDA技术报告的内容接轨，说明随着我国对药品包装与药品质量认识的不断深入，药品包装密封完整性的重要性被广泛接受，为满足药品监管的要求，在药品申报中必须开展密封性的研究工作。

我国的药品包装系统密封完整性的技术规范目前仅有国家药品监督管理局药品审评中心于2020年10月发布的《技术指南》。该指南的目的是规范化学药品注射剂包装系统密封性研究，服务于化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作的开展。内容包括密封性考察的设计思路、包装系统密封性方法及相关验证要求等，为现阶段化学药品注射剂密封完整性考察提供了指导。其基本内容和评价要求等已与目前国际要求一致。在密封性考察的方法标准方面，目前基本处于缺失状态，仅仅在YBB药包材标准体系的部分产品标准中有测定密封性能的项目。