今日，器审中心发布《正电子发射/X射线计算机断层成像系统数字化技术专用注册审查指导原则（征求意见稿）》，全文如下：
正电子发射/X射线计算机断层成像系统
数字化技术专用注册审查指导原则
（征求意见稿）
本指导原则是对正电子发射/X射线计算机断层成像系统（Imaging system of positron emission and X-ray computed tomography，简称“PET/CT”）中所用的数字化技术的专用要求。注册申请人应结合申报产品具体特性，依据本指导原则对注册申报资料内容进行完善，关于不适用部分须阐述理由和科学依据。
本指导原则是对注册申请人和审查人员的指导性文件，不包括注册审批所涉及的行政事项，不作为法规强制执行。若有满足相关法规要求的其他方法，也可采用，并应提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，应在遵循相关法规的前提下使用。随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。
本指导原则作为《正电子发射/X射线计算机断层成像系统注册技术审查指导原则》（简称“PET/CT指导原则”）的补充，是对PET/CT数字化技术的专用要求。申报资料除符合本指导原则的要求外，还应符合“PET/CT指导原则”的要求。
一、适用范围
本指导原则适用于PET/CT产品数字化技术相关的要求，该产品按照《医疗器械分类目录》，产品属于目录06医用成像器械，一级产品类别为17组合功能融合成像器械，二级产品类别为02正电子发射/X射线计算机断层成像系统，按第三类医疗器械管理。正电子发射断层成像系统（简称PET）单独申报或正电子发射磁共振成像系统（简称PET/MR）设备中PET数字化技术相关要求可参照本指导原则。
二、技术分类
（一）PET信号数字化技术路线
数字化是指将连续模拟量通过采样、量化、编码及必要的辅助运算方式转换为离散数字量的过程。PET数字化技术是以数字化的信号处理硬件为手段，以实现入射光子的准确测量为目的，而发展的一系列技术。
PET数字化技术主要是指信号采样的过程中，将探测到的γ光子信息转换成数字信号并输出。通常在进行符合之前，将单事件的能量信息、时间信息以及位置信息以数字编码的方式存储和处理。通常数字化的节点越靠近光电转换器件，数字化程度越高。
据采样电路中模拟信号转换为数字信号的阶段，在逻辑层上将PET信号数字化分为以下两个标志性环节：单事件信号传输环节（事件符合前），电信号产生环节（光电转换后直接数字化）。
1.单事件信号传输环节数字化
采用模拟电路对光电转换之后的电脉冲进行一定处理之后，再将单事件（位置、时间、能量等）信息转换成数字化信号并输出。如图1、图2所示。
图1 单事件信号传输环节数字化示例1
图2 单事件信号传输环节数字化示例2
2.电信号产生环节数字化
将光电转换器件输出的信号直接数字化，不再进行模拟信号处理。有以下4种技术方案：
1）对模拟光电器件输出的电脉冲直接数字化，获取单事件的位置、时间、能量信息。如图3所示。
图3 模拟光电器件数字化过程示例
2）对模拟光电器件输出的电脉冲进行数字化采样，获取单事件的原始脉冲波形。如图4所示。
图4 模拟光电器件数字化过程示例
3）数字光电器件直接输出数字化的单事件位置、时间、能量信息。如图5所示。
图5 数字光电器件数字化过程示例
4）采用数字光电器件获取数字化的单事件原始脉冲波形。如图6所示。
图6 数字光电器件数字化过程示例
（二）光电转换器件
PET中的光电转换器件为把闪烁晶体输出的光信号转换成电信号的器件。目前常见的有PMT、APD和SiPM三种类型。
PMT：光电倍增管（Photomultiplier Tube，简称PMT）的基本组成部分是一个真空管，它由一个光电阴极、几个被称为倍增电极（dynodes）的电极和一个阳极组成。
APD: 雪崩光电二极管（Avalanche Photodiode，简称APD）光电转换器件是由APD阵列组成的光电转换器件，其中的APD是以硅或锗为材料制成的P-N结二极管，加足够反向偏压后能够工作在雪崩区，能够形成雪崩电流。
SiPM：硅光电倍增器件（Silicon Photomultiplier，简称SiPM）是由多个工作在盖革模式的雪崩二极管通过集成工艺组成的光电探测器件。
1.模拟光电转换器件：
模拟光电转换器件为输出模拟信号（电脉冲）的光电转换器件。
1)传统光电倍增管（PMT）通常输出模拟信号，为模拟光电转换器件。
2)雪崩光电二极管（APD）通常输出模拟信号，为模拟光电转换器件。
3)硅光电倍增器件（SiPM）若输出模拟信号，则属于模拟光电转换器件，即模拟SiPM。
2.数字光电转换器件：
数字光电转换器件为输出数字信号的光电转换器件。硅光电倍增器件（SiPM）若输出数字信号，则属于数字光电转换器件，即数字SiPM。该类器件将SiPM光电转换元件和数字化元件物理实体上集成在同一器件。
例如：将单个盖革模式的雪崩二极管（APD）收集到的光脉冲进行光电转换，并直接输出总体电脉冲计数以及单事件的位置、能量和时间等信息的光电转换器件，输出的信号为数字信号。如图7所示。
图7 数字光电器件示例
（三）探测器数字化程度
考虑到光电转换器件之后的电路设计、封装或者集成化程度不同，探测器模块/单元的定义也不尽相同（具体介绍见附录1）。物理层面上常见的方式如下：
1.模拟探测器（探测器单元输出模拟信号）
此类探测器多采用分立器件进行电路设计。探测器模块通常包含闪烁晶体、光电转换器件、模拟信号处理器件，物理实体上这三部分封装在一起。这种设计常见于基于PMT、APD光电转换器件的探测器模块，也有部分基于SiPM的探测器采用这种结构。探测器输出模拟信号，之后再进行模数转换，如图1所示。
2. 数字探测器（探测器单元输出数字信号）
此类探测器采用较多集成电路进行设计，即大规模采用ASIC或者FPGA技术。探测器模块物理实体上可以封装闪烁晶体、光电转换器件和数字化处理单元，甚至是单事件处理环节。基于SiPM的探测器多采取这种结构，探测器模块直接输出数字信号。
常见方案如下：
方案1：由闪烁晶体、光电转换器件（SiPM/PMT）、模拟信号单元和数字化单元（如ASIC电路等）组成。在闪烁晶体背面耦合光电转换器件，电信号经模拟信号处理单元对电脉冲进行处理，然后经数字化单元进行模数转换后输出数字信号。如图2所示。
方案2：由闪烁晶体、光电转换器件（SiPM/PMT）和数字化单元（如ASIC电路或FPGA）组成。在闪烁晶体背面耦合光电转换器件，电信号经数字化单元后直接输出数字信号。如图3、图4所示。
方案3： 由闪烁晶体、数字光电转换器件组成。在闪烁晶体背面耦合数字光电器件，直接输出数字信号。如图5、图6所示。
三、监管信息
（一）产品名称
通常产品名称应参照《医疗器械分类目录》、国家标准、行业标准中的名称，可结合临床预期用途、适用部位进行命名。需符合《医疗器械通用名称命名规则》等相关法规要求。
PET/CT采集的信号最终要输入到计算机系统进行图像重建和处理，采集信号的数字化是必须的，并不是某些申请人的特有技术；何种数字化程度可称为“全数字化”并不适合进行定义，故产品名称中不宜出现“数字化”“全数字化”等字样。
（二）术语、缩写词列表
应当根据注册申报资料的实际情况，结合产品特性，对其中出现的需要明确含义的术语或缩写词进行定义。
（三）产品注册单元划分
注册单元划分应根据产品的技术原理、结构组成、性能指标、适用范围划分。
PET部分，主要组成部件、设计结构差异较大的设备应划分为不同的注册单元。如晶体材料不同、光电转换器件类别不同、探测器模块数字化方式、集成度差异较大的设备，应划分为不同的注册单元。
例如：
基于不同光电转换器件（如SiPM、PMT、APD）、基于模拟探测器和数字探测器的PET/CT应划分为不同的注册单元。
探测器模块集成度差异较大（采用分立器件和大规模采用集成电路）的PET/CT应划分为不同的注册单元。
四、综述资料
（一）产品描述
1.产品工作原理
介绍申报产品PET信号数字化技术路线。
参考上述PET数字化技术分类、光电转换器件和探测器模块的分类，明确申报产品的分类情况，对产品实际情况进行详细介绍。对产品探测器模块的划分，闪烁晶体、光电转换器件、前置放大电路（模拟处理）、数字化单元（ASIC或FPGA）、事件符合等模块的设计路线在综述资料中进行详细阐述。
结合申报产品技术特点，介绍探测器的工作原理、采用的数字化方式、光电转换器的类型、探测器物理封装模块及内部所含元件、数字化单元、信号符合等模块的情况。
申报产品光电转换器件和其他同类光电转换器件的主要设计差异，数字化采样方法的原理、模拟信号转换为数字信号的方法和传输路径等内容。
如：描述将电脉冲转换成数字信号的环节，数据传输、处理路径中有无模拟电路或使用模拟处理方法，描述模数转换的技术方法；描述有无采样过程，能否还原信号波形。
在电信号产生环节，采用哪种采样法，记录电脉冲信号特征点坐标，将电脉冲信号直接转换成数字信号，再通过软件重建该脉冲以获得相应的事件（位置、时间、能量等）信息。数据传输、处理路径中无模拟电路，未使用模拟处理方法；具有对于每一个闪烁脉冲的采样，并根据数学模型可以还原原始信号脉冲波形。
2.结构组成
（1）光电转换器件、探测器结构示意图、剖面图等；
介绍光电转换器件、探测器和申请人已批准的PET/CT（或其他同类产品）使用的探测器的差异。
包括但不限于以下内容：
晶体种类、主要性能、尺寸、数量、排列方式（包括示意图等）；
光电转换器种类、主要性能、尺寸、数量、排列方式；
探测器模块数量、每个探测器模块的晶体数目、每个模块光电转换器件数目；
探测器结构及光子入射定位、定时及能量甄别等原理及相关算法硬件。
（2）冷却系统的冷却方式、工作原理、性能指标等。
SiPM探测器对温度更加敏感，重点介绍系统冷却相关要求。和PMT探测器（如适用）冷却相关要求的差异。
（3）校正方式（能量校正、时间校正）
根据数字化程度，列明校正的过程发生在信号采集前、采集过程中还是采集完成后进行。
（4）扫描模式介绍
PET根据数字化程度，可以设置符合时间窗、符合能量窗等扫描参数。
（5）扫描控制软件功能介绍：
依据说明书介绍扫描软件的主要功能。
PET扫描软件具有配合PET扫描模式所需的参数设置。
（6）图像重建软件：
列明所有标配和可选重建功能，介绍主要功能、原理、特点等。
数字PET图像重建，可以修改数据符合参数并重新生成用于重建的列表数据/正弦图数据。
按附录2要求介绍产品主要参数，作为原PET/CT指导原则的补充。
（二）研发历程
阐述申请注册产品的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，应当提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。
（三）与同类和/或前代产品的参考和比较
列表比较说明申报产品与参考产品（同类产品或前代产品）在工作原理、结构组成、制造材料、性能指标（具体比较内容包括产品技术要求中的主要性能指标和附录2中的相关参数指标）、作用方式，以及适用范围等方面的异同。
重点描述本次申报产品的新功能、新应用、新特点和前代产品/同类产品的差异。
五、非临床研究资料
（一）产品技术要求
产品技术要求中的附录“产品配置表”中需体现数字化相关技术指标，光电转化器件类型。具体见附录2（作为“PET/CT指导原则”的补充）。
（二）产品性能研究
（1）提供产品数字化技术的特点和优势分析。
例如，使用SiPM光电转换器件的产品，整机系统有哪些性能提升，其测试验证资料。（如果是第一款使用SiPM光电转换器件，可以和PMT指标进行对比。）
产品采用的数字化技术，如MVT、DPC技术，其技术特点分析研究资料，性能验证测试资料。
（2）提供新技术/关键技术名称，软件或硬件的实现方式，验证确认资料。新技术的设计与实现采用了国际标准或技术规范的，应提供相应名称。若采用了国家标准、行业标准以外的标准或模体进行测试的，应介绍相关信息及详细的测试方法。
（3）明确新技术提供的性能和临床功能，以及新增的临床预期用途（如适用）。如：新型晶体材料、新型探测器、新的数据采集方式、新的临床应用（如适用）。
例如：
新功能：一次扫描，多次重建。可以基于单事件通过修改数据符合规则重新生成多组符合事件数据系列，并进行多次重建，获取不同的图像信息。
新应用：适用于同一部位需要不同信噪比与对比度组合图像的场景。
（5）其他性能研究资料：
提供时间分辨率、能量分辨率、SUV值（标准化摄取值）计算准确性、临床情况下的分辨能力验证测试报告，报告需包括测试流程、详细的测试方法和测试结果。
时间分辨率、SUV值计算准确性测试方法可参照“PET/CT指导原则”。
能量分辨率测试方法可参照附录3，替代“PET/CT指导原则”中的测试方法。
临床情况下的分辨能力测试方法可参照附录4。
（三）辐射安全研究
对于PET/CT产品，CT部分有电离辐射，需参照辐射防护要求提交资料。PET部分虽没有辐射，但患者在检查过程中需注射放射性药物，需考虑产品本身、检查室和使用环境的辐射防护要求，提交相应资料，说明采取的辐射防护措施，确认达到相关部门对辐射防护的要求。
辐射安全的研究资料（需考虑CT的电离辐射和放射性药物的辐射防护两方面），包括：
（1）说明符合的辐射安全通用及专用标准，对于标准中的不适用条款应详细说明理由。
（2）提供辐射安全验证资料，包括辐射能量、辐射分布、使用过程中的监控以及其他辐射关键特性能够得到合理的控制和调整的验证资料。
（3）提供减少使用者、他人和患者在运输、贮存、安装、使用中辐射吸收剂量的防护措施，避免误用的方法。提供有关验收和性能测试、验收标准及维护程序的信息。
（四）软件研究
参照《医疗器械软件注册技术审查指导原则》要求提交软件资料。
参照《医疗器械网络安全注册技术审查指导原则》要求提交网络安全资料。
人工智能：产品若采用深度学习算法等人工智能技术，应参照《人工智能医疗器械注册审查指导原则》提交相应资料。
核心算法举例见附录5（作为“PET/CT指导原则”的补充）。
（五）动物试验相关的要求
申请人在产品研制过程中需参照《医疗器械动物试验研究技术审查指导原则》（第一部分：决策原则）确认是否需要进行动物试验。开展动物试验时需参照《医疗器械动物试验研究技术审查指导原则》（第二部分：实验设计、实施质量保证）相关要求。
通常对于没有PET/CT产品研发经验的全新制造商，在研制第一款PET/CT产品时可以考虑动物试验进行验证。另外，研制产品和已上市同类产品相比发生重大变化时，如：设备采用全新的工作原理和结构设计，属于全新设备，国内市场上没有与之类似的上市设备；设备采用了新的关键器件，该器件具有全新的技术特性，其对设备的应用和操作产生了较大的影响，所获得的影像质量也有很大区别；在原有的基础上开发了新的临床应用领域等情况，可以考虑动物试验进行验证。
动物试验可作为模体实验的补充，例如多床拼接性能的验证、新算法图像质量的验证、延时成像、动态成像等功能的验证资料。提供产品注册申报资料时，可作为研究资料的支持性文件。
1.总体要求
PET/CT产品的动物试验可以从可行性、有效性、安全性三方面进行验证。（1）可行性：通常可行性研究是对产品设计合理性、可操作性、可用性等方面进行的整体确认，动物试验可用于PET/CT产品系统整体可行性验证。（2）有效性：设计合理的动物试验可支持产品的有效性（包括性能和功能），如验证PET/CT产品的图像质量、临床工作流程等。（3）安全性：通过动物试验可以识别非预期的风险，识别产品设计是否有缺陷，试验过程中是否有新的引入风险，必要时对产品进行完善和改进，采取进一步的风险控制措施。实验目的有时无法严格划分界限，一项动物试验可能同时对三个方面进行评价。
2.差异分析
动物与人体之间，在PET/CT产品验证时存在差异，采用动物试验评估PET/CT的性能和功能时，可先对动物模型、评价指标等与人体的差异性、相似性等进行分析，可利用已有文献信息、前代产品的研究资料等。
3.实验动物的选择
在选择动物时，应考虑与人体的相似性和评价指标的合理性，根据不同的实验目的选择适宜的实验动物。
例如，在PET/CT系统整机的验证上，考虑到更充分地模拟人体扫描场景，考虑多床位扫描，建议动物类型上优先考虑体型较大的动物，如选用猪进行系统验证。而在验证系统的图像质量时，动物体型越小，对设备分辨率、灵敏度等要求更高，越小的动物越能显示系统图像质量的优越性。
4.实验动物的数量
对于PET/CT产品验证的动物试验，考虑到动物试验作为模体实验的补充，或人体临床试验之前产品可行性验证、安全有效验证的补充，对实验动物的数量一般不做要求。
5.试验过程的记录
试验过程中应完整记录整个试验过程中所有原始信息资料，包括完整的过程记录、照片/影像资料等。并按照评价要求对各项指标的评价结果进行汇总分析，形成评价结论。考虑动物的解剖结构、生理特征和人体有差异，需要由有相关动物试验经验的人员对图像进行解读。
（六）稳定性和可靠性研究
1.使用稳定性
参照《有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则》提供整机系统的使用期限分析验证资料。对于某些部件，应单独确定其使用期限。该期限可以与整机相同，也可不同。这些部件包括但不限于：需定期更换的部件、光学/辐射敏感部件、机械磨损部件等（如PET探测器、机架、患者支撑装置、X射线管组件、X射线探测器、高压发生器、限束器、其他电气部件等）。
对于SiPM探测器的寿命，应单独进行分析，考虑其温度敏感性、暗电流、光串扰等问题。
提供使用稳定性/可靠性研究资料，证明在生产企业规定的使用期限/使用次数内，在正常使用、维护和校准（如适用）情况下，产品的性能功能满足使用要求。
2.运输稳定性
提供运输稳定性和包装研究资料，证明在生产企业规定的运输条件下，运输过程中的环境条件（例如：震动、振动、温度和湿度的波动）不会对医疗器械的特性和性能，包括完整性和清洁度，造成不利影响。
六、参考文献
（一）《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）
（二）《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）
（三）《关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号）
（四）《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第43号）
（五）国家食品药品监督管理总局关于实施《医疗器械注册管理办法》和《体外诊断试剂注册管理办法》有关事项的通知（食药监械管〔2014〕144号）
（六）《关于发布医疗器械临床评价技术指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号）
（七）《关于发布医疗器械网络安全注册技术审查指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2017年第13号）
（八）医疗器械动物试验研究技术审查指导原则》（第一部分：决策原则）
（九）医疗器械动物试验研究技术审查指导原则（第二部分：实验设计、实施质量保证）
（十）NEMA NU2-2018 Performance Measurements of Positron Emission Tomographs
（十一）YY/T 0829-2011 正电子发射及X射线计算机断层成像系统性能和试验方法
（十二）GB/T 18988.1-2013 放射性核素成像设备 性能和试验规则 第1部分正电子发射断层成像装置
（十三）YY/T 0310-2015 X射线计算机体层摄影设备通用技术条件
七、术语
相关标准、原指南中术语和定义适用于本文件。
1. 单事件：单个γ射线被探测器探测后得到的能量、位置和时间信息的组合。
2. 光电倍增管（Photo Multiplier Tube，简称PMT）：将光子转换为电子并进行倍增放大的真空管光电转换器件。
3. 雪崩光电二极管（Avalanche Photodiode，简称APD）：将光子转换为电子并以雪崩模式进行放大的半导体光电转换器件。
4. 硅光电倍增器件（Silicon Photomultiplier，简称SiPM）：由工作在盖革模式的雪崩二极管阵列组成的光电探测器件。
5. 光电转换器：把γ射线产生的闪烁光转换成电信号的器件。
6. 探测器模块：闪烁晶体、光电转换器件及相应信号处理单元封装在一起组成的物理实体模块。通常是可更换的最小探测单元模块。
7. 模拟探测器模块：把闪烁晶体、光电转换器和后续电路封装成一体的最小单元，其输出为模拟信号。
注：对于集成度较低的PMT探测器和部分SiPM探测器，探测器模块由闪烁晶体、光电转换器件和模拟处理电路组成，输出为模拟信号。
8. 数字探测器模块：把闪烁晶体、光电转换器和后续电路封装成一体的最小单元，其输出为数字信号。
注：对于集成度较高的SiPM探测器，探测器模块通常由闪烁晶体、光电转换器件、数字化单元（ASIC电路或FPGA）组成，输出为数字信号。
9. 晶体环数：PET探测系统沿FOV轴向排列的晶体的数量。
八、起草单位
国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心
附录：1.规格参数表
2.能量分辨率测试方法
3.SUV值准确性测试方法
4.核心算法描述举例
