真实世界数据（RWD）是患者使用医疗器械安全性及有效性的重要证据来源之一。临床试验在发现罕见事件方面存在固有的局限性，通常情况下，医疗器械临床试验缺乏普遍性，无法完全获取使用医疗器械人群的有效和安全状况，以及对真实世界数据的分析，如医院信息系统数据、医保支付数据、疾病登记数据、公共卫生监测数据等。

本文针对美国食品药品管理局（FDA）医疗器械真实世界数据政策法规、具体应用实践与监管决策进行研究，为我国医疗器械真实性研究提出相关建议。

FDA真实世界研究相关政策法规

2016年12月，美国国会签署《21世纪治愈法》,该法案的目标之一是使临床试验“现代化”，包括安全性和有效性数据的积累和分析方法。临床试验“现代化”将通过FDA制定的医疗产品的新政策来实现。2017年7月，FDA颁布《采用真实世界证据支持医疗器械的法规决策》草案，该草案被认为是FDA对真实世界证据用于医疗器械法规决策的表态。2018年12月6日，FDA启动了一项新计划，即真实世界证据（RWE）计划，以促进RWE的使用，并作为药物和医疗器械监管决策过程的一部分。

RWD是指从各种渠道定期收集涉及患者健康状况的医疗服务有关的数据，包括来自医院信息系统的数据、医保支付数据、疾病登记处的数据、移动设备健康监测数据以及从其他来源收集的数据。RWE计划支持RWD用于医疗产品的新适应症或支持上市后研究，框架文件包括RWE和RWD的定义、目前在安全性和有效性监管研究和非监管研究中使用RWD生成证据、将RWE用于非监管目的以评估治疗方案的有效性试验案例及数据标准规划。

RWD应用于医疗器械领域

真实世界数据用于上市后研究医疗器械产品安全问题的早期预警至关重要，医疗器械警戒的任务是收集、评估、持续监测和预防与医疗器械相关的不良事件。目前，医疗器械警戒的应用仍然有限，通过不良事件监测系统上报的数据较少，医疗器械不良事件术语及标准尚需进一步规范。基于上述原因，通过监测系统发现的医疗器械安全性信息比较有限。目前，一些医疗器械生产企业已经开始收集社交软件数据作为真实世界数据，进行上市后研究。例如，节育器产品的上市后真实世界数据研究。根据FDA统计，Essure节育器是通过MedWatcher应用程序报告不良事件最多的产品。MedWatcher是一款由Epidemico公司和FDA下属的设备仪器与放射健康中心打造的应用程序，消费者可以通过该程序向FDA提交不良事件报告或将报告直接发布到社交媒体。截至2015年6月，FDA收到的3290份MedWatcher报告中，有2600份涉及Essure节育器。Essure最初于2002年由美国FDA获得批准，该产品在临床试验阶段报告了几种不良事件，其中前五名分别为抽筋、疼痛、恶心/呕吐、头晕和出血/斑点；后期通过真实世界数据研究得出，排名前五位的不良事件是背痛、腹痛/痉挛、性交困难、疼痛不适和痛经。结果表明，产品上市后不良事件的发生概率与临床试验期间收集的数据存在一定差异。

真实世界数据用于儿科医疗器械审评近年来，FDA在立法和监管方面进行改革，以鼓励儿科医疗器械的开发，但每年只有少数儿科器械产品申请FDA审评与审批。FDA在对儿科器械的审评审批中发现，大多数儿科医疗器械是在18岁及以上患者的临床试验基础上批准的，其适应症通常仅限于年龄较大的儿童。儿科医疗器械产品缺乏的原因主要是使用证据不足，而RWD研究是解决证据缺乏的有效方式。RWD可以支持多种不同类型的研究，例如，利用临床护理过程中的数据进行回顾性研究，从而支持产品授权。在适当的情况下，可将回顾性数据用作前瞻性研究评估产品。例如，FDA于2017年基于RWE批准了儿科患者使用的支持心脏移植的心室辅助装置。

为了充分利用RWD，FDA的器械与辐射健康中心于2012年开始规划建立国家卫生技术评估体系（NEST），其任务是增加RWD的价值和使用，以支持医疗器械证据生成。NEST的早期活动集中于建立一个医疗器械生产商网络，通过这一平台使生产商、医疗机构、保险机构合作进行相关研究。例如PEDSnet，一个由8家儿童医院组成的网络，目前可以覆盖大约600万儿童患者。NEST目前共资助20个测试案例，其中包括5个儿科项目，涉及评估上市前、标签扩展、上市后监测等内容，同时建立了数据和业务基础设施，从而大规模开展该类研究。

真实世界数据用于新适应症的评价2016年，FDA批准一款集成连续血糖监测（CGM）产品血糖传感器Dexcom G6上市。Dexcom G6是一种硬币大小的贴片装置，应用于腹部皮肤，它包含一个小型传感器，可持续测量体液中的葡萄糖水平。该设备每五分钟将实时葡萄糖读数传输到显示设备，并可以在患者血糖进入过高或过低的危险水平时触发警报。2000年，第一个CGM产品作为辅助设备被FDA批准。据FDA咨询小组报告，2000年至2016年，大多数使用CGM产品的糖尿病患者曾将其作为手指测量的替代品，但这种使用属于标签外使用，没有充分的证据证明其安全有效。专家组根据趋势准确度以及真实世界数据，明确该产品标签外使用评价（代替手指测量评价）具有合理的安全性和有效性，认定该装置可以替代手指血糖测量，因此批准为产品新的适应症。

关于真实世界研究的思考

真实世界研究需重视数据质量及标准方法在美国，RWE的价值越来越得到FDA的认可，FDA已经意识到RWE在补充随机对照试验（RCT）证据方面的价值，这为优化新药、医疗器械和诊断产品的监管审批程序提供了机会。此外，RWE也可能对于公共卫生规划的制定者、在相关干预措施对人口的影响中展现价值。推进RWE应用的关键挑战包括改进数据收集方法和数据质量，RWE研究比RCT更可能出现研究缺陷，这些缺陷包括未识别的偏倚、不完整数据集、分类错误和记录连锁错误等。因此，需要对RWE研究的标准方法达成共识，以提高RWE研究质量和可信度。总之，RWE研究无论是在广泛人群中还是在特定的预期目标人群中，都可以作为RCT的补充证据。这些信息对于医疗器械监管者、公共卫生政策制定者、产品评估者都至关重要。

真实世界研究应注意隐私保护及数据安全尽管RWE可用于研究患者健康状况和医疗资源使用情况，但它在监管决策方面的应用还处于起步阶段。进行RWE研究时，应该牢记源数据和所用分析方法的局限性。因此，与RCT获得的数据类似，方法的实践是至关重要的。由于RWD相对于RCT数据的具有现成可用和成本较低的优势，医疗器械行业和监管机构现越来越依赖RWE来提供信息。但是，数据访问、隐私和安全问题将是关键需求，出于监管目的，监管机构应早期接触，并支持后续获取和分析RWD的工作。在数字创新的时代，人工智能将广泛收集、聚合、分析和解释产生RWE，这些研究需要进一步规范。

真实世界研究应用于医疗器械的审评及上市后研究美国FDA已经利用RWE用于医疗器械标签扩展研究（包括新的适应症、剂量）、四期临床研究，为快速上市途径的产品提供了证据。越来越多的医疗器械批准和标签变更使用了RWE和非传统研究设计的数据。未来，RWE的重要性可能会从上市后研究转向产品上市前研究，特别是在支持审批和临床试验方面。随着人工智能领域相关治疗及检查软件的出现，以及统计学新算法和分析技能的开发，利用RWD进行监管的机会将会进一步增加。