银屑病是一种慢性炎症性疾病，系统治疗银屑病的传统药物如甲氨蝶呤、维A酸、环孢素等均存在起效慢、疗效有限及不良反应多等缺点。近年来伴随着生物制剂的问世，银屑病治疗效果和安全性得到了显著提升，特别是进入2019年，随着白介素-17抑制剂和白介素-23抑制剂相继在我国应用于银屑病的临床治疗，以其优异的疗效和较高的安全性为银屑病患者带来了前所未有的体验。本文对目前在国内上市并应用于临床治疗银屑病的主要生物制剂作一综述，以期为临床医生提供帮助。

银屑病是一种免疫介导的慢性皮肤病，发病机制复杂，尚未完全阐明。其临床表现多样，以红色斑块上附着银白色鳞屑为主，临床分为寻常型银屑病、关节病型银屑病、红皮病型银屑病和脓疱型银屑病。传统治疗银屑病的方法主要包括局部外用治疗、物理治疗和系统治疗。目前，银屑病治疗方法包括局部治疗、物理治疗和系统治疗，其中系统治疗又包含传统系统治疗和生物制剂治疗[1]。局部治疗适用于大多数银屑病患者，轻度局限性银屑病可考虑单独使用，对于中、重度银屑病，可联合物理治疗和系统治疗[1]。物理治疗主要指光疗，包括窄谱紫外线、光化学疗法等。系统治疗银屑病的传统药物主要包括甲氨蝶呤、环孢素、维A酸等，系统治疗可单独或联合其他治疗方法应用于中、重度银屑病患者[1]。

近年来，银屑病治疗领域进展飞速，特别是生物制剂的广泛研究和临床应用，对银屑病患者产生巨大的帮助。生物制剂是一种分子靶向药物，是免疫学理论与分子生物学技术结合的产物，可对特定靶点进行精准抑制，近年来被广泛应用于免疫介导的疾病，如类风湿关节炎、强直性脊柱炎、炎症性肠病等。目前多数研究认为肿瘤坏死因子-α（tumornecrosis factor-α，TNF-α）、白介素-17（interleukin-17，IL-17）、白介素-12（interleukin-12，IL-12）/白介素-23（interleukin-23，IL-23）抑制剂、IL-23抑制剂等细胞因子介导的信号通路在银屑病的发病机制中具有显著作用，尤其是IL-17和IL-23/Th17轴在其发病机制中占有核心地位，因此针对这些靶向细胞因子陆续研发出了多种治疗银屑病的生物制剂。2004年首个治疗银屑病的TNF-α抑制剂依那西普获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）和欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）批准上市，揭开银屑病生物制剂治疗时代的序幕。随着更接近下游的靶点的发现，生物制剂也不断迭代，TNF-α抑制剂、IL-12/IL-23抑制剂、IL-23抑制剂、白介素-17A（interle u kin-17A，IL-17A）抑制剂先后获批上市（表1）。本文对近年来生物制剂治疗银屑病的进展加以总结。

一、肿瘤坏死因子-α抑制剂

TNF-α系最早上市的银屑病生物制剂[3]，与传统药物相比，TNF-α抑制剂在理论上可以降低潜在的终末器官损害风险[4]。目前TNF-α抑制剂主要有依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗、certolizumab及戈利木单抗5种。在我国应用较多的为前3种。目前批准的适应证最多，共同的适应证包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、关节病型银屑病、成人中重度斑块状银屑病等[5]。

依那西普于2004年作为首个银屑病生物制剂获得美国FDA和EMA批准上市，揭开银屑病生物制剂治疗时代的序幕。依那西普是由2个Ⅱ型肿瘤坏死因子受体p75的胞外段与人类免疫球蛋白G1（immunoglobulin G1，IgG1）的Fc段组成的融合蛋白。依那西普主要结合血液中的TNF-α从而限制了TNF-α发挥药理学活性达到抗炎目的[6]。对于关节病型银屑病推荐剂量为50 mg/周，而对于成人斑块状银屑病剂量为前3个月2次/周，每次50mg，3个月后给予50mg/周，治疗采用皮下注射。关于依那西普的研究表明，以50mg每周2次的剂量治疗12周，患者银屑病皮损面积和严重程度指数（psoriasis area andseverity index，PASI）评分较基线水平下降75%（PASI 75应答率）为49%[7,8]，而在接下来的12周继续以25mg每周2次的剂量治疗后，患者PASI 75应答率可升至54%[8]。

英夫利西单抗是一种人/鼠嵌合型单克隆抗体，由人体恒定区和鼠类可变区组成，其中75%为人源化，25%为鼠源化，其对TNF-α具有很高的亲和力，可特异性地通过结合具有生物学活性的可溶性和膜结合型TNF-α形成一种稳定的非解离免疫复合物，从而抑制TNF-α与受体结合，并阻断导致基因转录及其产生生物活性的胞内信号的启动。2006年英夫利西单抗得到美国FDA批准用于严重银屑病的治疗（基于Ⅲ期临床试验有效性和安全性的研究结果）。对于关节病型和斑块状银屑病推荐剂量为在第0、2和6周给予5mg/kg，接着按照1次/8周方案给药。一项基于中国人群的临床试验表明，中、重度斑块状银屑病患者在第0、2、6、14和22周静脉滴注英夫利西单抗（5mg/kg），第10周和第26周PASI 75应答率分别为80.95%（68/84）和79.76%（67/84）[9]。

阿达木单抗是TNF-α的全人源化单克隆抗体，由D2E7重链和轻链构成的二聚体，可特异性地与TNF-α结合并阻断其与p55和p75细胞表面肿瘤坏死因子受体的相互作用[10]。2008年，美国FDA批准阿达木单抗用于治疗银屑病，目前美国FDA批准阿达木单抗的适应证主要有类风湿关节炎、幼年特发性关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、关节病型银屑病和斑块状银屑病，对于关节病型银屑病的治疗推荐剂量为40 mg/2周，而斑块状银屑病则首次给予负荷剂量80 mg后，再按照40 mg/2周剂量给药。我国的一项多中心临床试验表明，阿达木单抗首次给予负荷剂量80 mg，以后40 mg/2周皮下注射治疗，患者在第12周PASI 75、PASI 90、PASI 100应答率分别为77.8%、55.6%和13.3%，而第24周PASI 75、PASI 90、PASI 100应答率分别提高至90.6%、76.3%和35.7%，同第12周相比临床疗效的差异有统计学意义[11]。2020年3月26日，阿达木单抗获得中国国家药品监督管理局（National MedicalProducts Administration，NMPA）批准，适用于4岁及以上儿童斑块状银屑病，是国内首个获批用于治疗儿童银屑病的生物制剂。在欧洲，阿达木单抗于2015年即被批准用于4岁及以上重症斑块状银屑病患者。此外，多项研究表明阿达木单抗在治疗银屑病甲损害方面取得了较好疗效[12,13]。

TNF-α抑制剂常见的不良反应为注射部位反应、上呼吸道感染、抗核抗体升高及狼疮样反应等[14]。国外有文献报道，给予依那西普每次50 mg、2次/周治疗的中重度银屑病患者中有18.3%出现注射部位反应，而在每次25 mg、1次/周治疗的患者中出现注射部位反应的比率为11%[15]。英夫利西单抗常见的不良反应为呼吸道感染[9,16]。Charles等[17]报道类风湿关节炎患者使用英夫利西单抗治疗后14%的患者出现抗双链DNA抗体。

二、白介素-12/白介素-23抑制剂

目前国内上市用于临床的IL-12/IL-23抑制剂只有1种，即乌司奴单抗，其是一种抗IL-12和IL-23共有的p40亚基的全人源IgG1κ单克隆抗体，可以阻断由IL-12和IL-23介导的Th1细胞和Th17细胞分化及后续级联炎症反应。乌司奴单抗注射液于2009年获得美国FDA批准，获批适应证包括 ：适合光疗或系统治疗的12岁及以上青少年及成人中、重度斑块状银屑病患者 ；作为单药或联合甲氨蝶呤用于18岁及以上成人活动性关节病型银屑病患者 ；接受其他药物治疗失败或不耐受的18岁及以上成人克罗恩病患者[18]。该药2019年2月在我国获批，获批适应证包括 ：对环孢素、甲氨蝶呤或光化学疗法等其他系统治疗不应答、有禁忌或无法耐受的成年中、重度斑块状银屑病患者。使用方式仍然为皮下注射，斑块状银屑病和关节病型银屑病的给药方案是第0、4周给药，体重≤ 100 kg者予45 mg，体重＞ 100 kg者予90 mg，然后按照每12周再给药1次。乌司奴单抗半衰期长，使用便利。Diamant等[19]研究显示第16周乌司奴单抗组患者PASI 75、PASI 90、PASI 100应答率分别为82.7%、57.6%和28.4%，显著低于司库奇尤单抗组的93.1%、79%和44.3%。因此，尽管乌司奴单抗临床疗效显著，但仍低于IL-17A抑制剂的临床疗效。

乌司奴单抗短期和长期使用的不良事件以鼻咽炎为主，长期使用也会导致肌酸激酶水平升高和季节性过敏症状[20]。

三、白介素-17A抑制剂

IL-17家族的细胞因子已经成为银屑病和银屑病性关节炎的重要促炎因子。目前在国内上市的IL-17A抑制剂包括司库奇尤单抗和依奇珠单抗。

司库奇尤单抗是一种特异性抑制IL-17A的全人源IgG1κ抗体。其上市时间较晚，分别于2015年和2019年在欧洲和中国被批准用于成人斑块状银屑病的治疗。对司库奇尤单抗的药理学和随机临床试验进行文献检索，研究其治疗斑块状银屑病的疗效和安全性。结果表明，司库奇尤单抗是一种有效的药物，具有良好的安全性，在临床实践中已经占据了治疗斑块状银屑病的重要地位[21]。司库奇尤单抗通过皮下注射给药，诱导期为每周1次，常规体重人群300 mg，皮下注射连续5次，之后每月1次皮下注射维持治疗。Clear研究是首个采用PASI 90/100应答率作为主要终点的临床研究，该试验比较了司库奇尤单抗和乌司奴单抗治疗中、重度银屑病的疗效，治疗16周后，司库奇尤单抗PASI 90和PASI 100应答率分别为79%和44%，与其对照的乌司奴单抗分别为58%和28%[22]。一项基于中国人群的司库奇尤单抗临床试验表明，司库奇尤单抗300 mg和150 mg剂量组治疗12周，PASI 75应答率分别为97.7%和87.2%，IGA0/1应答率为82.3%和69.7%，均显著高于安慰剂组[23]。2020年8月，欧盟委员会已批准司库奇尤单抗用于治疗6 ～ 18岁儿童和青少年中、重度斑块状银屑病。2021年8月，中国NMPA批准司库奇尤单抗用于治疗体重≥ 50 kg的6岁及以上儿童和青少年中、重度斑块状银屑病，为儿童银屑病的治疗再增加一种机会。

依奇珠单抗是一种保留了1.8%鼠源的人源化靶向IL-17A的高亲和力IgG4抗体，可选择性地结合细胞因子IL-17A并抑制其与IL-17受体的相互作用。2016年，美国FDA批准依奇珠单抗用于斑块状银屑病和关节病型银屑病的治疗。2020年3月，美国FDA批准依奇珠单抗用于治疗6 ～ 18岁儿童中、重度银屑病。治疗斑块状银屑病的给药方案是在第0周皮下注射160mg，在第2、4、6、8、10、12周给予80mg，然后按照80mg/4周给药 ；而关节病型银屑病给药方案为第0周皮下注射160mg，然后按照80mg/4周给药。

依奇珠单抗与司库奇尤单抗在银屑病皮损消退方面的疗效相似，与早期的生物制剂相比有更好的PASI改善率[24-26]。在安全性方面除需注意上呼吸道感染外，本类药物可能加重炎症性肠病，应用时需要引起注意[27]。此外使用IL-17A抑制剂可使念珠菌感染的风险升高，亦应引起注意[28]。

四、白介素-23抑制剂

目前国外已有4种IL-23抑制剂，包括risankizumab、tildrakizumab、mirikizumab和古塞奇尤单抗。其中古塞奇尤单抗属于一种全人源IgG1λ单抗，tildra kizumab和risankizumab属于人源化IgG1单抗，而miri kizumab则属于一种人源化IgG4单抗，与乌司奴单抗不同的是，此4种生物制剂仅与IL-23亚基p19特异性结合，而与IL-12和IL-23共同的亚基p40无亲和力。2017年，美国FDA批准古塞奇尤单抗用于治疗中、重度斑块状银屑病，推荐给药方案是在第0、4周皮下注射100 mg，然后按照每隔8周再给药100 mg。2019年12月，中国NMPA批准古塞奇尤单抗用于适合系统治疗的成人中、重度斑块状银屑病患者。Blauvelt等[29]研究发现古塞奇尤单抗第0、4周皮下注射100mg，然后按照每隔8周再给药100mg，在第16周时PASI 90应答率为73.3%，显著高于阿达木单抗组（49.7%）和安慰剂组（2.9%）；第24周和第48周时古塞奇尤单抗PASI 90应答率分别为80.2%和76.3%，显著高于阿达木单抗组（53%和47.9%）。2018年，美国FDA批准tildrakizumab用于治疗中、重度斑块状银屑病，推荐的使用方案为在第0、4周皮下注射100mg，然后每隔12周皮下注射100mg。Reich等[30]按照tildrakizumab100mg和200mg两种不同剂量给药方案治疗银屑病，在第12周时银屑病患者PASI 75应答率分别为61%和66%，显著高于依那西普组（50 mg，2次/周）的48%。Gordon等[31]将受试者随机分为古塞奇尤单抗150 mg组、乌司奴单抗45 mg或90 mg（根据体重决定）组和安慰剂组，在第0、4周给药，然后每隔12周给药，第16周时安慰剂组转为接受古塞奇尤单抗治疗。第16周时古塞奇尤单抗组和安慰剂组PASI 90应答率分别为74.8%和2.0%，第52周时古塞奇尤单抗组、乌司奴单抗组和安慰剂组（第16周时转为接受古塞奇尤单抗治疗）PASI 90应答率分别为81.9%、44.0%和78.4%。目前美国FDA尚未批准risank izumab和mirikizumab用于治疗银屑病。古塞奇尤单抗常见的不良反应为鼻咽炎和上呼吸道感染，此外还可见头痛、关节痛、注射部位红斑等[29]。

长期以来银屑病的系统治疗主要局限于维A酸、环孢素、甲氨蝶呤等药物，存在疗效有限、不良反应大等问题。近年来生物制剂凭借其显著的疗效和良好的安全性得到了广大医患的普遍认可。基于生物制剂的广泛使用及其显著的疗效，银屑病领域的一大进展便是治疗目标实现了跃升[32]。2010年欧洲中、重度银屑病治疗目标共识将皮损完全清除作为银屑病治疗的最终目标，然而基于当时临床研究中药物治疗所能达到的疗效，来自19个国家的专家将PASI 75应答率作为中、重度银屑病的治疗目标，这也是首个被提出的银屑病治疗目标[33]；2015年欧洲系统治疗S3指南指出，由于新的生物制剂（如IL-17A抑制剂等）的临床研究获得了较高的PASI 90/100应答率，PASI 90应答率将可能作为新的治疗目标[34]；2017—2020年，鉴于生物制剂可达到更高的疗效，意大利[35]、英国[2]、德国[36]、法国[37]以及欧洲指南[38]相继更新，将皮损完全清除或几乎完全清除即达到PASI 90/100应答率作为新的治疗目标。治疗目标的提升说明银屑病治疗效果已经可使患者实现皮损完全清除。随着科学研究的不断深入，我们坚信将会不断有更佳疗效的生物制剂造福于广大银屑病患者。