摘  要 / Abstract

本文全面回顾了2018 年司库奇尤单抗在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区开展首个治疗银屑病的真实世界研究以来，特别是2019 年司库奇尤单抗在我国获批上市至今，治疗的50 万我国银屑病患者的基本情况。共计30 多个团队开展了司库奇尤单抗真实世界研究，为治疗我国银屑病患者的初步疗效、维持疗效和不良反应等提供了客观证据。研究结果表明，司库奇尤单抗作为靶向IL-17A 的生物制剂，在改善银屑病面积和严重程度指数、皮肤病生活质量指数方面效果显著，且不良反应可控。与传统疗法及其他生物制剂相比，显示出更快的起效速度、更稳定的长期疗效以及更低的复发风险。

This article comprehensively reviews the progress of treating 500,000 psoriasis patients in China since the initiation of the first real-world study on secukinumab for psoriasis in the Hainan Boao Lecheng International Medical Tourism Pilot Zone in 2018, particularly following its approval and market release in China in 2019. Over 30 research teams have conducted real-world studies on secukinumab, providing objective evidence regarding its initial efficacy, sustained efficacy, and adverse reactions in China’s psoriasis patients. The results indicate that secukinumab, as an IL-17A-targeting biologic, significantly improves the psoriasis area and severity index and dermatology life quality index, with manageable adverse reactions. Compared with traditional therapies and other biologics, secukinumab exhibits a faster onset, more stable long-term efficacy, and a lower risk of relapse.

关 键 词 / Key words

银屑病；司库奇尤单抗；中国患者；真实世界证据；疗效；安全性

psoriasis; secukinumab; Chinese patients; real-world evidence; efficacy; safety

银屑病是一种遗传与环境共同作用诱发的免疫介导的慢性、复发性、炎症性和系统性疾病，典型临床表现为鳞屑性红斑或斑块，局限或广泛分布[1-3]。不同国家和地区银屑病患病率差异显著（0.09%~11.4%）[4]， 我国约为0.47%[5-6]。银屑病作为慢性自身免疫病，主要分为4 型：寻常型、脓疱型、红皮病型和关节病型[1, 3, 7]，常见并发症包括关节炎、代谢与心血管问题等[8-9]。发病由遗传易感性（HLA-C*0602 等基因变异）[10-13] 与环境因素（感染、压力、药物、不良生活习惯等）[1] 交互作用所致，遗传与环境因素协同加剧疾病发展。

1、银屑病的治疗目标和方法

银屑病治疗旨在缓解症状，提高生活质量，并防止疾病复发。临床上使用银屑病面积和严重程度指数（psoriasis area and severity index，PASI）、皮肤病生活质量指数（dermatology life quality index，DLQI）、体表受累面积（body surface area，BSA）以及研究者整体评分（investigator's global assessment，IGA） 等指标评估疗效[3]。

常用治疗方法包括外用药物、物理治疗、系统治疗等，主要聚焦于症状减轻与疾病控制，辅以生活方式调整，包括戒烟、限酒、运动等，以保护患者身体健康[3]。外用药物，例如糖皮质激素具有抗炎作用[14]，维A 酸类药物有助于改善角质化[15]，而钙调磷酸酶抑制剂则通过非激素途径控制炎症[16-17]，但外用药物的治疗效果相对有限。物理治疗中，中波紫外线疗法能够抑制细胞增殖和炎症，促进细胞凋亡[18-19]，但紫外线治疗可能带来皮肤老化和潜在光致癌等不良反应[20]。在系统治疗方面，传统药物例如甲氨蝶呤[21]、环孢素[22] 和阿维A[23] 等通过抑制免疫反应或异常细胞增殖达到治疗目的，然而存在疗效不足及安全性问题[3] ；新兴的靶向生物制剂，例如多种精准作用于肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF)-α、白介素(interleukin, IL)-12/23、IL-17A 和IL-23p19 等炎症介质的单抗药物，可以显著改善中重度银屑病患者的症状，但需监测注射部位反应和其他不良反应[24]。此外，小分子靶向药物例如PDE4 抑制剂[25] 和JAK 抑制剂[26] 适用于中重度银屑病患者，这些药物在治疗效果和安全性方面存在差异，也存在发生不良反应的风险[3]。

2、司库奇尤单抗等生物制剂在我国治疗银屑病的历程

2007 年，张学军团队在《皮肤病学研究杂志》（Journal of Investigative Dermatology） 发表研究发现，IL-15 是银屑病的易感基因，IL-15 刺激辅助性T 细胞17 产生大量IL-17，后者刺激皮肤角质形成细胞过度增殖，形成银屑病[27]。同期《皮肤病学研究杂志》发表评论：张学军团队的发现将为IL-17 作为生物制剂治疗银屑病的靶点提供理论依据[28]。2009 年张学军团队通过全基因组关联研究确认LCE 和IL-12B 为银屑病的关键易感基因，并揭示IL-23/IL-17 信号通路在银屑病发病中的核心作用[12]，这一突破性成果在2010 年被评为“中国科学十大进展”。基于这一重要发现，IL-17A 抑制剂的研发得到了科学支撑。2015 年，特异性靶向并抑制IL-17A 的司库奇尤单抗经美国食品药品监督管理局批准上市，标志着银屑病治疗进入了靶向时代。2018 年7 月，海南博鳌超级医院首次对我国银屑病患者使用司库奇尤单抗进行真实世界研究，并取得显著成效[29]。2019年，司库奇尤单抗注射液（商品名：可善挺）率先获得国家药监局的批准，成为我国首个靶向IL-17A的生物制剂，用于治疗银屑病，为银屑病患者带来了新的治疗希望。2020 年，司库奇尤单抗注射液进入国家医保目录，提高了银屑病患者用药可及性。超50 万我国银屑病患者使用司库奇尤单抗注射液进行治疗。

近年来，越来越多的生物制剂被国家药监局批准上市用于治疗银屑病。2019 年，国家药监局批准阿达木单抗注射液（商品名：格乐立），适应症为强直性脊柱炎、类风湿关节炎和银屑病等自身免疫性疾病[30] ；批准古塞奇尤单抗注射液（商品名：特诺雅）[31] 上市，用于适合系统性治疗的中重度斑块状银屑病成人患者。2022 年批准佩索利单抗注射液（商品名：圣利卓）[32] 上市，用于治疗成人泛发性脓疱型银屑病的急性发作。2024 年批准夫那奇珠单抗注射液（商品名：安达静）[33] 上市，用于治疗适合系统治疗或光疗的中度至重度斑块状银屑病成人患者；批准赛立奇单抗注射液（商品名：金立希）上市[34]，用于治疗适合系统治疗或光疗的中度至重度斑块状银屑病成人患者。但是这些生物制剂对于我国银屑病患者的疗效和安全性尚需更多证据验证。

3、司库奇尤单抗治疗我国银屑病患者的真实世界研究证据

3.1 有效性

3.1.1 PASI

2018 年7 月， 海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区先行先试，将司库奇尤单抗注射液应用于我国银屑病患者的治疗。首个真实世界研究显示， 给药16 周后，81 例患者中，PASI 75 应答率为95.1%， PASI 90 应答率为90.1%，PASI 100 应答率为64.2%，患者生活质量得到显著提升[29]。大型前瞻性UNMASK2 研究纳入628 例我国中重度斑块状银屑病患者，发现司库奇尤单抗在给药4 周时显著降低了PASI 评分，16 周时PASI 75、PASI90 和PASI 100 应答率分别达到94.3%、82.6% 和57.3%[35]。Zhou 等[36] 的研究纳入254 例我国中重度斑块状银屑病患者，其中给药300 mg 司库奇尤单抗治疗12 周时，PASI 75 和PASI90 的应答率分别达到92.0% 和74.0%。至52 周时，应答率为94.5% 和74.5%。这一长期疗效的数据证明了司库奇尤单抗在持续改善患者病情方面的稳定性。陈梦学等[37] 纳入100 例我国中重度斑块状银屑病患者的回顾性分析结果显示，给药第4、12 周，所有患者PASI 75 应答率分别为41% 和94%，该结果表明司库奇尤单抗不仅起效迅速，并且能维持长期疗效。程堇宸等[38] 纳入的101 例使用司库奇尤单抗治疗的我国银屑病患者中，给药24周后患者PASI 100 的应答率为74.3%，说明司库奇尤单抗具有高水平清除皮损能力[38]。

3.1.2 DLQI

在大型前瞻性UNMASK2研究中， 给药16 周后， 超过63% 的患者达到DLQI 0/1 的应答标准，证明司库奇尤单抗能够显著减轻皮损症状，提高患者的生活质量[35]。在Zhou 等[36]的研究中，接受给药300mg 和150mg 剂量的中重度斑块状银屑病患者，在第24 周时，DLQI0/1 应答率分别达到81.4% 和91.8%，进一步证明了司库奇尤单抗在改善患者生活质量方面的显著效果。另一项针对25 例我国中重度银屑病患者的独立研究指出，在给药的第4 周和第12 周，DLQI 0/1 应答率从36.0% 上升至72.0%，表明司库奇尤单抗能够快速提升患者的生活质量[39]。

3.1.3 总体有效率

Pan 等[40] 开展了一项涉及1218 例接受司库奇尤单抗治疗的我国银屑病患者回顾性研究，结果显示给药后患者的总体有效率高达98.8%，证明了司库奇尤单抗在银屑病治疗中疗效显著。陈紫津等[41] 的前瞻性研究，纳入了50 例使用司库奇尤单抗的我国银屑病患者，给药12 周后，观察到总有效率达到96.0%，进一步验证了司库奇尤单抗在控制银屑病症状方面的有效性。魏文国等[42]的研究，纳入50 例接受司库奇尤单抗治疗的我国银屑病患者，在给药16 周后，总体有效率高达98.0%。杨茂芹等[43] 的研究，针对35 例我国重度斑块状银屑病患者，发现在给药第4 周时，患者总体有效率就达到94.3%，这一早期疗效结果，凸显司库奇尤单抗在迅速缓解症状方面的能力。

3.2 治疗银屑病共病的有效性

银屑病关节炎作为银屑病患者中普遍存在的并发症，同时约30% 的银屑病关节炎患者伴发皮肤或甲银屑病，显著增加了患者的身体和心理负担[44-45]。盛宇俊等[46] 的研究纳入了16 例我国银屑病关节炎患者，结果显示，司库奇尤单抗在给药第12 周时，PASI 75 和PASI 90 应答率分别为75.0% 和56.0%，该数值低于其他大型针对寻常型银屑病患者的真实世界研究所观察到的应答率。该研究结果提示临床医生在面对银屑病关节炎患者时，应考虑采取司库奇尤单抗联合其他疗法的综合治疗策略，以期达到更佳的临床治疗效果。

3.3 司库奇尤单抗与其他治疗方法有效性对比

Li 等[47] 的真实世界研究对比了3 种不同疗法对银屑病的疗效。在第12 周时，使用司库奇尤单抗的87 例患者中，PASI75 和PASI 90 的应答率分别达到90.6% 和74.1%， 显著高于使用阿达木单抗的55 例患者的58.7% 和30.4%， 这一对比突出了司库奇尤单抗在实现快速且显著的皮损改善方面的优势。值得注意的是， Pan 等[40] 的回顾性研究，针对1218 例接受司库奇尤单抗治疗、116 例依奇珠单抗治疗、22 例乌司奴单抗治疗以及14 例古塞奇尤单抗治疗的我国银屑病患者，研究结果表明，司库奇尤单抗的药物留存率达到了85.9%，同时疗效良好的显效率高达93.6%。相比之下，依奇珠单抗、乌司奴单抗和古塞奇尤单抗的药物留存率分别为76.7%、72.7% 和71.4%， 而疗效良好的显效率分别为81.0%、81.8%和92.9%。这些数据进一步证明了司库奇尤单抗在维持长期治疗稳定性和实现卓越疗效方面，相较于同类生物制剂具有显著优势。此外，魏文国等[42] 的研究将司库奇尤单抗与联合使用阿维A 和卡泊三醇的传统疗法进行了对比，在给药16 周后，使用司库奇尤单抗的50 例银屑病患者中，PASI评分减少75% 以上的显效率达到了80%，明显优于联合使用阿维A 和卡泊三醇治疗组的46%，这一结果再次证明了司库奇尤单抗在提高银屑病患者治疗效果方面的优势。

3.4 司库奇尤单抗治疗我国银屑病患者和境外银屑病患者的疗效对比

在探讨司库奇尤单抗对不同国家和地区银屑病患者治疗效果的差异时，本文将一项针对441例我国银屑病患者进行的随机对照研究[48]，与另一项汇总了43项研究、专注于境外患者群体的真实世界证据Meta 分析结果[49]进行了比较。分析结果显示，在给药的第12、24 和52 周， 我国患者的PASI 75 应答率分别为94.0%、95.0% 和92.0%， 显著超过了境外患者的72%、79%和80%。此外，在相同的治疗时间点，我国患者的PASI 90 应答率依次为76%、81% 和77%，同样明显高于境外患者的50%、53% 和60%。这一系列数据与Zeng 等[50] 发现的在16 周时我国银屑病患者的缓解率PASI 75和PASI 90 高于欧洲与美国患者相似，提示司库奇尤单抗在治疗我国银屑病患者时可能具有更高的有效性和适应性。

对比分析司库奇尤单抗在治疗我国和境外银屑病患者的疗效数据的结果表明， 在治疗我国银屑病患者时， 司库奇尤单抗可能是一个更为有效的选择。这种国家和地区间的疗效差异可能与人种差异、遗传背景、生活环境及饮食习惯等因素相关，因此在制定个体化治疗方案时，应充分考虑患者的地域特征和个体差异， 以达到最佳的治疗效果。

3.5 疾病复发

Cai[48]、Zhou[36] 与Wang[51]等分别在其研究中纳入了331、254、49 例接受司库奇尤单抗治疗的我国银屑病患者，并对药物的长期疗效进行了深入探讨。这3 次研究数据表明，在给药第12周与第52 周，PASI 75 的应答率分别稳定在94.3% 和91.8%、90.6% 和92.5%、86.4% 和92.7% 的高水平。这一系列研究结果支持了司库奇尤单抗在银屑病治疗中长期维持疗效的潜力，通过有效恢复患者体内免疫平衡，显著降低了疾病复发的风险。具体来说，这些研究通过追踪不同时间点的PASI 75 应答率，揭示了司库奇尤单抗在长期治疗过程中，不仅能够迅速控制病情，还能持续保持稳定的治疗效果，避免了疾病反复发作对患者生活质量的影响。相关结果更为临床医生提供了证据，支持其在银屑病治疗方案中持续使用司库奇尤单抗，以达到持久控制病情的目标，减轻银屑病患者的长期疾病负担。

3.6 安全性

综合多项研究数据，司库奇尤单抗在银屑病治疗领域展现出了卓越的安全性特征。这点在Pan 等[40] 的大规模回顾性分析中得到了充分证明，该研究涵盖1218 例接受司库奇尤单抗治疗的我国银屑病患者，结果显示，停药的主要原因是疾病得到有效控制，占所有停药患者的38.95%。这表明，多数患者在病情得到显著改善后，能够顺利停止给药，无需担心由药物引起的不良反应。此外， Cai[48] 的研究与一项涉及我国银屑病患者的随机对照研究，结果显示，司库奇尤单抗因药物安全性和耐受性问题导致的停药和发生严重不良事件的比例仅为1.7% 和2.1%， 与安慰剂组的0.9% 严重不良事件发生率相比，司库奇尤单抗组处于非常低的水平，且基本与安慰剂组基本持平，进一步证明了司库奇尤单抗在确保患者安全方面的优势。一项以境外国家和地区斑块状银屑病患者为主要研究对象的临床试验结果显示，相较于比美吉珠单抗，司库奇尤单抗使用者的口腔及口咽部念珠菌感染发生率较低[52]。

就最常见的不良反应而言，上呼吸道感染的出现最为频繁，其综合发生率为1.75% ；其次是皮肤瘙痒，发生率为0.88%，以及一般感染症状， 发生率为0.74%。这些不良反应尽管与药物的免疫调节特性有关，但其低发生率体现了司库奇尤单抗在管理不良反应方面的出色能力。在更全面的不良反应评估中，包括湿疹、鼻咽炎、荨麻疹、腹泻和皮疹等，其发生率均保持在1%以下，进一步显示了司库奇尤单抗在安全性方面的优势地位（以上数据来源于笔者即将刊发的一篇纳入39 篇关于司库奇尤单抗治疗中国银屑病患者的真实世界证据研究的Meta 分析论文中）。特别值得注意的是，经过长达6 年的安全性监测，司库奇尤单抗在重大安全风险，包括乙肝病毒再激活、结核病再发、恶性肿瘤和心血管事件等方面，表现出极低的风险水平，证明了司库奇尤单抗在确保患者长期治疗安全方面的能力，为银屑病患者提供了有效且安全的治疗选择方案。

4、总结与展望

银屑病作为一种慢性自身免疫性皮肤疾病，长期以来一直是全球皮肤科领域的挑战与难点[1, 53]。司库奇尤单抗作为一款精准靶向IL-17A 的生物制剂[54]，在我国银屑病治疗领域取得了显著的临床效果。它直接作用于炎症级联反应的下游，有效阻断IL-17A的信号转导，从而实现快速、高效的皮损清除。司库奇尤单抗自进入银屑病治疗领域以来，凭借其精准的靶向作用和卓越的临床表现，迅速成为治疗银屑病的首要选择。我国多项真实世界研究及临床试验一致证实，该药物在减轻银屑病症状、改善患者生活质量方面具有显著优势。特别是在PASI 评分改善、DLQI 评分提升以及总体有效率方面，司库奇尤单抗展现出超越传统疗法和部分同类生物制剂的显著效果。这些成果不仅体现在短期内症状的快速缓解，更在于长期治疗中稳定且持续的疗效，以及较低的复发率，这使患者获得长期病情的稳定控制，同时显著提升其生活质量。

司库奇尤单抗在安全性方面的表现同样令人瞩目。作为一种靶向生物制剂，司库奇尤单抗的不良反应发生率较低，且多为轻微可管理的不良反应。尤其在长期随访中，严重不良反应事件的发生率极低，这表明司库奇尤单抗在维持长期治疗安全性和患者耐受性方面具有显著优势，为患者提供了更为安全和可靠的治疗选择。

尽管司库奇尤单抗在银屑病治疗中取得了显著成就，但面对银屑病这种复杂疾病的挑战，持续的研究与探索仍是必要的。未来的对于司库奇尤单抗的研究方向可能包括但不限于以下几个方面：①长期疗效与安全性跟踪，随着司库奇尤单抗在临床应用中时间的延长，对其长期疗效和安全性进行深入跟踪研究至关重要，应进一步验证其在更长时间范围内的治疗效果和安全性表现。②个体化治疗策略，鉴于银屑病患者之间的个体差异，应持续探索基于遗传背景、疾病亚型等因素的个性化治疗方案，以提高治疗的针对性和有效性。③联合治疗探索，深入考察司库奇尤单抗与其他疗法联合使用的可能性，例如与外用治疗、物理治疗或新型小分子药物的组合，以开辟新的治疗途径，进一步提升治疗效果。

司库奇尤单抗在银屑病治疗领域的研究还将持续深化，特别是在探索其对共病的改善效果，以及在更广泛人群中的应用潜力。同时，还需进一步优化给药方案，以减少治疗成本和提升患者依从性。随着相关政策的不断完善，司库奇尤单抗有望惠及更多我国的银屑病患者，提供高效、安全且经济的治疗方案。

引用本文

张博,黄贺,张耀华,崔勇,张学军*.司库奇尤单抗治疗银屑病在我国的真实世界研究进展[J].中国食品药品监管,2024(10):94-101.