气溶胶疗法的主要目的通常是局部递送药物，特别是以肺器官为治疗目标时，但在某些情况下也可以用于系统性给药。关于吸入制剂的知识小析姐梳理了一下，一起来学习一下吧。

气溶胶的空气动力特性决定了它们的沉积位置，这些特性受到构成气溶胶粒子的大小和密度的影响，由于气溶胶是由不同大小和形状的颗粒组成的非均匀多分散系统，因此定义了空气动力学等效直径(Dae)来表征颗粒的大小。

吸入颗粒物在肺中的沉积位置主要取决于其空气动力直径(Dae)和患者的呼吸模式，因此，空气动力学粒径分布和颗粒速度被认为是影响吸入物质在人体呼吸道中总沉降和局部沉降的两个主要物理因素。

吸入生物制剂：尽管目前正在研究大量的生物吸入制剂，但目前只有一种产品通过FDA批准并以吸入形式上市，即Pulmozyme(重组人脱氧核糖核酸酶，DNase)，用于降低囊性纤维化患者肺部黏液的黏稠度，此外，由辉瑞公司(Exubera)提出的用于肺给药的胰岛素(吸入给药中研究最多的蛋白质之一)的配方在2006年获得了FDA和欧洲药品管理局的市场批准。

生物制剂是相对较大的分子，需要添加吸收促进剂才能在肺泡被吸收，这可能会增加颗粒的大小。由于微粉化增加了微粒的电荷，有利于微粒的聚集，因此不仅要控制微粒的空气动力学大小，而且要控制微粒表面性质。另一个挑战是肺部蛋白质的快速清除，这需要反复使用这些生物药物(一天一到两次)，限制了患者的依从性。在这种情况下，PEG修饰似乎是一种有希望确保蛋白质治疗效果的方法。

颗粒大小和均匀性的控制是一个主要研究领域，特别是纳米尺寸范围内的颗粒。气溶胶发生器是一个理想的实验室通用工具，为需要稳定控制1纳米到10微米范围内粒子的实验提供了一个一体化解决方案。

气溶胶发生器用于空气中液体的喷雾，有各种气溶胶喷嘴，比如可同时装双个互不相同的喷嘴。用于少数或大量粉尘的产生，能自动产生烟尘，多种类型的蒸汽发生单元用于根据用户需求。那气溶胶发生器的四大使用优势是什么呢？

1.成本效益高

在大多数安装有多级过滤器的洁净室中采用该设备可以节约时间和金钱，在高容量HEPA和ULPA空气流通环境中，可有效地减少用于实施过滤器泄漏测试扫描，产生用于挑战较大的空气处理单元（AHU）配置浓度的时间。1~2分钟的加热和冷却时间，无需等待就可以开始测试高流量的系统，当工作完成后，用于存储和移动的热发气溶胶仅几分钟时间而已。

2.结构坚固、使用方便

所有部件采用一个不锈钢外壳包裹，设计为可接受便携式过滤系统认证的严格性。其轻巧，薄的外壳和预装的把手和肩背带可使其每天都便于携带。

3.灵活性

产生较宽范围的气溶胶浓度用于要求的应用，该设备适用于高的和低的流量环境，从小的生物安全柜到大多数的洁净室安装的过滤器的检测。该发生器具有灵活的用油兼容性，几乎可采用任何试剂，包括DOP(DEHP),PAO-4,DOS(DEHS),Ondina或矿物油。

4.安全、可靠

精心设计使系统热要求较小化，从而为其他的一些应用方案提供快速，简单和安全的替代产品，满足全部电子和安全要求。

肺部吸入制剂毒理研究的关注点

肺部吸入制剂系指药物以特殊装置给药，经呼吸道深部、腔道、粘膜等发挥全身或局部作用的制剂。包括定量吸入气雾剂(MDI，Pressurized metered dose inhalers )，吸入粉雾剂(DPI，Dry powder inhalers)，吸入喷雾剂（Nebulizers）。该类制剂应对呼吸道与腔道粘膜、纤毛无刺激性、无毒性。

吸入制剂与普通口服制剂相比，药物可直接达到吸收或作用部位，吸收后作用快；与注射制剂相比，可提高患者依从性。近年来申请制剂的仿制、改剂型的品种越来越多。尤其2006年SFDA发出了公告，将于2010年全面停止生产和使用含有氟利昂（CFC）的定量吸入制剂，更换抛射剂的吸入制剂会陆续申报。                          

对于肺部吸入制剂药学、毒理、临床方面的技术要求，药审中心召开过专题讨论会讨论，具体内容请关注药审中心后续的相关信息。

对此类制剂，研究单位一般会对药学、临床按照相应的技术、注册分类要求进行研究，而忽略毒理方面的研究，因此将对此问题的认识与大家交流，以提请大家对这类制剂毒理方面的关注。

一、与临床前安全性评价相关的制剂特点

由于肺部吸入制剂需要有吸入装置、抛射剂和活性药物等多部分一起共同组成，其制剂具有明显有别于其他制剂类型的特点。与临床前安全性有关的特性主要表现为：不同的装置、粒径和抛射剂会明显的影响药物在呼吸道不同部位的分布，从而导致不同部位的毒性反应。不同吸入制剂的药物在肺部的沉积不一样，系统暴露也不同，因此不同制剂的相互转化可能导致药物进入肺部的剂量和血药浓度的不同，因此应考察不同制剂的安全性、有效性。

新化合物或新成份吸入制剂的药效应在动物试验中体现，药效可结合临床研究评价，以临床结果为主要评价指标。临床前应关注制剂安全性。

二、对吸入制剂毒性试验的一些考虑

1.急性毒性：通常使用两种动物，模拟临床给药途径（吸入给药）和另外一种能反映药物在体内最大暴露的给药途径给药。

2.局部毒性：观察经口或鼻腔给药时暴露的器官和组织的变化，也可以结合长期毒性试验观察。

3.长期毒性：一般至少采用包括不同性别的两种动物（通常为大鼠和犬）、两种性别进行吸入毒性试验，一般情况下需要考虑进行毒代动力学（TK）试验，以揭示全身暴露和局部暴露的关系。如果已有其他能反映在体内最大全身暴露的毒性试验的资料，可以考虑一种大动物的吸入途径的试验。

4.致癌试验：如果长期吸入给药的毒性试验没有发现增生性和癌前病变，则只需要开展口服的致癌试验。

5.生殖毒性：可采用口服的方式。如果吸入给药途径的生物利用度大于口服途径，应采用吸入的方式。

三、毒理试验要求

根据药物的类别不同，对安全性的试验内容要求不同。

1、创新药

创新药的毒性研究遵循化学药毒理研究的一般要求需进行急性毒性、长期毒性、安全性药理、生殖毒性、致突变试验、致癌试验等。试验动物、试验周期等要求同新化学药的毒性试验要求。根据吸入制剂的特性，需进行动物吸入毒性评价。

2、仿制药（化药注册分类6，注册分类3亦类似）

对于仿制品种，若药学方面与被仿产品对比研究显示二者的一致性，一般可要求一种动物的短期吸入给药的重复给药毒性试验，并进行局部毒性的观察。若药学研究不能判断仿制与被仿制品的一致性，需进行两种动物的短期吸入给药的重复给药毒性试验，并进行局部毒性的观察。

3、改剂型药

对于肺部吸入制剂改剂型，不同剂型制剂可能影响药物的空气动力学和药物进入肺部的粒径大小，从而影响药物吸入靶器官肺部的浓度，对安全性的影响不同。此类制剂一般需进行两种动物的短期吸入毒性的重复给药的毒性研究，并进行局部毒性的观察。

4、改抛射剂

对于肺部吸入制剂变更抛射剂的品种，不同抛射剂可能影响药物的空气动力学和药物进入肺部的粒径大小，从而影响药物吸入靶器官肺部的浓度，对安全性的影响不同，此类制剂一般需进行两种动物的短期吸入毒性的重复给药的毒性研究，并进行局部毒性的观察。若为新抛射剂的应用，抛射剂按照新辅料的要求，与制剂进行全面的吸入给药的毒理研究。