关于中药提取物的概念，《中华人民共和国药典》2020年版一部凡例中规定植物油脂和提取物系指从植、动物中得到的挥发油、油脂、有效部位和有效成分。其中，提取物包括以水或醇为溶剂经提取制成的流浸膏、浸膏或干浸膏、含有一类或数类有效成分的有效部位和含量达到90%以上的单一有效成分。根据2020年发布的《中药注册分类及申报资料要求》,中药提取物是指从单一植物、动物、矿物等物质中提取得到的提取物。可以看出，中药提取物区别于中药饮片和配方颗粒，不具有功能主治，不能直接用于中医临床。在中成药工业化生产过程中，中药提取物起到了重要的作用，为工业化大规模生产提供了支撑和保障。随着新版《药品管理法》的颁布实施，面对新的监管形势和要求，本文作者旨在通过分析中药提取物的管理制度、标准体系、监管实施等方面存在的问题，为强化中药提取物管理提供一些建议和参考。
1、中药提取物的管理现状
1.1中药提取物的管理方式
根据2014年发布《食品药品监管总局关于加强中药生产中提取和提取物监督管理的通知》(食药监药化监[2014]135号)、2020年发布《药品注册管理办法》和《中药注册分类及申报资料要求》,中药提取物的管理方式包括三类：按新药批准的中药有效成份或有效部位、按照备案管理的中药提取物，以及按照标准管理的中药提取物。
通过新药批准的中药有效成份和有效部位按照批准文号管理。备案制度的适用范围需要同时满足三种条件：一是中药提取物包括挥发油、油脂、浸膏、流浸膏、干浸膏、有效成份、有效部位等，用于中成药投料生产；二是中成药国家药品标准的处方项下载明使用中药提取物；三是中药提取物具有单独的国家药品标准。符合备案要求的中药提取物，省级药监部门对其生产和使用分别备案管理。还有一部分中药提取物不在上述两种管理范畴内，属于中成药国家药品标准正文后附有具体制法或标准的中药提取物。
1.2中药提取物管理中的问题
历史原因部分中药提取物并未遵循上述中药提取物管理方式，而是按照化药批准文号管理。实际上中成药的处方药味仍然会使用这类提取物。例如穿心莲内酯，来源于中药材穿心莲提取所得的有效成分单体。该品种有7个有效的批准文号，分为两种管理方式：其中化学药批准文号为6个，中药批准文号1个。而其制剂均为中药批准文号。我国药品实行中药、化药、生物制品分类管理。上述同品种差异化的批准文号管理，属于批准文号分类不合理。
仍以穿心莲内酯为例，被收载于《中华人民共和国药典》(2020年版)一部的植物油脂和提取物项下。其他国家药品标准如化学药品地标升国标、新药转正标准等，同样收载了该品种。然而同一名称，质量标准的质量控制内容却并不一致。其中，3个按照化药批准文号管理的提取物，执行标准为《中华人民共和国药典》(2020年版)一部的中药标准，而按照中药批准文号管理的执行标准却为化学药品标准。这种同名称、同类药品按照不同的批准文号申报的现象，申报渠道不同，会导致在原料、制剂管理方式、审核标准上的差异。
根据《国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》(2019年第56号),化学原料药、辅料、直接接触药品的包装材料和容器不再进行单独审批，改为在制剂注册申请时进行关联审评，但是中药并不适用于原料药关联审评。由于存在按照化药批准文号管理的中药提取物，这类提取物作为化药原料药实施了关联审评。目前中成药中使用到的中药提取物，实际上涉及的管理方式包括批准文号管理、备案管理、标准管理，以及化药原料药关联审评。上述例子可以说明，有关中药提取物在批准文号管理和质量标准技术要求方面尚需规范。
2、中药提取物的技术要求
2.1按新药批准的中药提取物
原《药品注册管理办法》(2007年局令第28号)中药注册分类中关于提取物及其制剂的要求是：1类“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂”和5类“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂”,其中，有效成份的含量应当占总提取物的90%以上，有效部位含量应占提取物的50%以上。根据2020年发布的新版《药品注册管理办法》(2020年总局令27号)，以及进一步细化中药注册分类的《中药注册分类及申报资料要求》,中药创新药1.2类为从单一植物、动物、矿物等物质中提取得到的提取物及其制剂。可以看出，新的中药注册分类及要求，不再硬性要求提取物中所含有效成分和有效部位的比例，不再以物质基础作为划分注册类别的依据，而是强调临床价值为导向。
这类制剂的研发通常是受到中医药传统应用的启发，注重试验研究证据，经过充分的研究与验证确定活性成份，有充分的试验数据说明处方的合理性、非临床研究和临床试验的有效性以及安全性。对于有效成分/成分群的纯度，提取物中可能存在与有效成分结构相近的同系物作为伴生物，这类物质可能促进有效成分/成分群的吸收利用，所以不同于化学药品中的“杂质”。这类按照新药原料及其制剂批准的质量标准为注册标准，是在充分研究的基础上建立全面反映制剂质量的检测项目，质量标准也较完善。
2.2按备案管理及标准管理的中药提取物
中药提取物的国家药品标准主要包括《中华人民共和国药典》一部、《卫生部药品标准》中药成方制剂、《国家中成药标准汇编》、《卫生部药品标准》新药转正标准，以及《国家药品标准》新药转正标准等。据有关文献统计，国家药品标准中收载的中成药，其中处方含有中药提取物的品种占总数的29.8%。国家药品标准中收载了约560个不同的中药提取物，其中一半以上的中药提取物没有单独的国家药品标准。按照备案管理的中药提取物，具有单独的国家药品标准，例如《中华人民共和国药典》一部收载的植物油脂和提取物，这类质量标准的检验项目较完善、质量控制水平较高。另一种情况，中药提取物无单独的国家药品标准，当中成药处方使用到提取物时，其质量标准附在制剂标准正文之后。这类标准由于颁布的时间较长，存在质量标准不规范、不完善的情况，往往仅有制法，而无其他质量控制项目。
上述这些较早由卫生部批准的标准存在中药提取物名称相同但制法不同的问题。在《卫生部药品标准》中药成方制剂1～20册收载的以黄芩提取物为原料的9个中成药中，制剂标准后所附的提取物制备方法不全相同，分为三类：(1)水煎煮，滤液加酸调节pH,取沉淀，用乙醇洗涤后，干燥，即得；(2)水煎煮，滤液加酸调节pH,取沉淀，加40%氢氧化钠溶液溶解，沉淀物用不同浓度乙醇洗，干燥，即得；(3)水煎煮，滤液加明矾溶液，静置24 h, 沉淀物用水洗，干燥，即得。可以看出，第一种与第三种制法得到的提取物为粗品，但名称都是“黄芩提取物”。这几个黄芩提取物标准大部分对含量未做要求，且其制剂标准也未对含量做要求。类似的情况还有中药成方制剂的第3册和第11册中收载的“虎杖提取物”,第3册和第10册中收载的“淫羊藿浸膏”的制备方法等。
随着生产技术、设备等发展，中药提取物的质量提升势在必行。除了按照新药方式批准和《中华人民共和国药典》收载的中药提取物的质量标准水平较高，较早以前批准的中药提取物的标准水平参差不齐，还有不少品种的质量控制项目较少，质控指标不全，亟待进一步整顿和完善质量标准。
3、思考与建议
3.1明确中药提取物的管理范畴
随着中药、天然药物的概念逐渐清晰相关指导原则、技术要求的不断完善，对于来自植物、动物、矿物等物质中提取，但不包括经化学修饰的提取物，一部分归于化药管理，一部分归于中药管理的，有必要进行重新调整。针对提取物按照化学药品管理，而其制剂按照中药管理的，建议药品监管部门对提取物及其制剂在管理方式上归属一类，捋顺管理与技术要求的关系。
3.2同名异物问题进行规范
中药提取物的质量对中成药质量具有重要影响。有效的工艺设计，严格的过程管理是保障中药提取物质量的基础。中药提取物同名而制法不同，容易造成生产和使用上混乱。建议药品监管部门组织对这类提取物的制法进行比对，如果具备类似或统一的最为科学有效的生产工艺，就能够最大限度的控制质量，并统一质量标准，避免出现同名不同质的现象。但是能否形成类似或统一的工艺，需要进行大量深入的研究工作，用有效的研究方法进行验证。为了满足临床需要，或生产实际需求，若同名中药提取物的制法有重大差异，且能够区分其质量的，则应鼓励研究和建立专属标准，并且命名还应区分采用不同制备方法制备的同一中药提取物。
3.3增强质量标准的可控性
完善中药提取物质量标准是确保中成药安全、有效和质量可控的重要保障。建议药典委员会组织相关机构及生产企业对部颁质量标准中不完善、质控水平较低，不能对中药提取物质量进行有效控制的标准进行修订。首先应健全质量标准，完整的中药提取物标准至少应包括提取物的名称、来源、制法、性状、鉴别、检查、含量测定、贮藏等内容。二是提高质量标准的专属性，研究能够区别于相同科属或近源种属药材提取物的特征，建立专属性强的指标和方法。对于在监管中发现的擅自变更工艺和非法添加等问题，如“银杏叶事件”,可研究建立特征性检查方法。三是根据提取物的特点建立针对性可控指标，如植物油脂应增加折光率、密度等能反映产品质量的指标。四是加强整体控制，不局限于一两个单一成分含量测定，由单一指标成分定性定量向有效成分、多指标成分质量控制转变，如采用对照提取物、指纹图谱或特征图谱、一测多评等方法表征质量。此外，研究能体现中药活性的检测方法，与理化检测相互补充，更好的表征质量。安全性指标同样不容忽视，部分较早上市的中药提取物标准缺少残留物检查、重金属及有害元素检查等，对于易霉变的品种应增加真菌毒素检查。
3.4重视中药材源头的质量控制
中药提取物作为中成药的原料，是影响制剂质量的重要因素。影响中药提取物质量的因素又包括原料中药材的来源及质量、制备工艺等。生产企业往往只重视最终产品质量的控制，而忽视了对原材料来源的研究和控制，未能从源头上控制中药提取物的质量。
中药材具有生物多样性的特点，其质量与基原、产地、采收期、药用部位、储藏等诸多因素有关。如据相关文献研究，产地来自山东与河北的丹参，其中丹参酮ⅡA的含量就相差16倍。由于中药材质量波动大，为保障生产出质量稳定可控的中药提取物，生产企业需采用稳定的药源进行生产，加强对源头药材必要的控制措施，如固定基原、药用部位、采收期、产地等。所选用药材的内控质量建议结合中药提取物的质量属性制定药材的质量要求，选择合适的药材来源以保证产品质量稳定。
3.5加强中药提取物标准的信息化建设
构建中药提取物标准的信息化体系，有助于药品监管部门提高监管水平，有助于审评部门有效查询利用，有助于药品生产企业正确使用。由于中药提取物标准种类繁多、标准整体水平不明、难以查询最新标准等特殊性，导致目前尚未建立共享、共用的中药提取物标准的信息化系统，缺乏统一查询渠道会导致各方的管理成本增加，以及由于信息不对称造成的各种效率低下问题。为降低成本提高效率，国家药品监管部门需要组织各级监管部门及生产企业共同搭建中药提取物标准的信息化体系。而信息体系需要依托于规范的流程、标准化的数据，对于中药提取物生产管理来说，应该涵盖申报条件、审核流程、结果公开等环节的管理要求及相应的数据信息，从而增强中药提取物标准信息的准确性和时效性，确保中药提取物标准的正确使用和药品检验结果的准确可靠，通过技术手段为科学监管提供有力支撑，促进中药提取物监管工作水平提升。
4、 结语
中药提取物的规范管理和质量提升是一项长期、系统的工作，这项工作需要药品监管部门、生产企业共同参与，一方面药品监管机构需要通过药品上市后质量再评价，对落后标准进行修订等多种手段，不断提高中药提取物质量；另一方面，企业是产品质量的第一责任人，是市场的主体，应为质量提升的主体，而不是旁观者。共同营造良好的市场秩序和环境。
