摘 要
前列腺癌是常见的泌尿系统恶性肿瘤，和其他实体瘤相比疾病进展较为缓慢，具有独特的疾病特征。针对晚期前列腺癌如何选择合理的临床试验终点，科学客观的评价药物的临床价值，节约研发时间，让患者及早获得有效治疗，药品审评中心起草了《晚期前列腺癌临床试验终点技术指导原则》供业界参考。该指导原则公开征求意见过程中多家企业建议明确在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）受试者开展临床研究时中如何选择主要研究终点。药审中心召开专家咨询会进行讨论，本文将结合具体案例及会议讨论意见，阐述不同情形下综合影像学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS）数据支持药品注册的审评考虑。
晚期前列腺癌的疾病进程依赖于雄激素信号通路，根据对雄激素剥夺治疗（ADT）的敏感性及是否发生远处转移分为转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）、非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）及转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）等阶段 。其中mHSPC患者生存期相对较长，醋酸阿比特龙的LATITUDE研究显示安慰剂组的总生存期（OS）有3年以上。在mHSPC受试者中开展的临床研究，越来越多的采用影像学无进展生存期（rPFS）和OS作为研究终点支持注册。药品审评中心化药临床一部起草了《晚期前列腺癌临床试验终点技术指导原则》，在对外公开征求意见过程中，有企业提建议明确在mHSPC研究中两个研究终点的关系如何，是否必须要求OS达到终点才能支持注册，两组间rPFS的差异多大可以被认定是有临床价值等。针对上述问题化药临床一部召开了专家咨询会进行了讨论。本文将结合具体案例，进一步阐述审评思考，供业界参考。
1、mHSPC临床研究终点选择情况调研
笔者调研了目前国内外mHSPC阶段开展的Ⅲ期研究方案，临床研究设计及终点的选择情况参见表1。
从表1中可以看到，目前大部分的Ⅲ期临床研究中主要选择rPFS为主要终点，OS可作为共同主要终点或者关键次要终点，也有产品直接选择OS作为主要终点。对于mHSPC阶段的研究而言，目前开展的研究对OS有一定要求，并进行了统计学假设。
2、审评考虑
针对mHSPC开展的Ⅲ期研究，目前国内外有多个产品获批上市。不同产品支持注册的临床研究中，提供的rPFS和OS数据不同，分为以下情形。
2.1 rPFS及OS均达到预设
目前审评中，如果临床研究设计时以OS进行统计学假设，中期分析时rPFS及OS均达到了主要研究终点，该数据支持产品注册是最为稳妥的。
2.1.1 LATITUDE研究
醋酸阿比特龙和泼尼松用于新诊断的高危mHSPC患者中的Ⅲ期LATITUDE研究。全球共入组1 199例患者，醋酸阿比特龙对比安慰剂，研究者评估的rPFS的风险比(HR)为0.466（95％CI：0.394，0.550；P<0.0001）。阿比特龙组的中位rPFS是33.0个月，安慰剂组的中位rPFS是14.8个月。共同主要研究终点OS的HR为0.621 (95％CI：0.509，0.756)，治疗组中位OS尚未达到，对照组为34.7 个月(95％CI：33.1, NE)。最终临床研究分析，共报告了618起死亡事件，中位随访时间为51.8个月，OS的HR为0.661（95%CI：0.564，0.775；P<0.0001）。阿比特龙组的中位生存期为53.3个月，安慰剂组为36.5个月，两组的中位生存期差异为16.8个月。2018年12月醋酸阿比特龙在国内获批增加适应症，用于新诊断的高危转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌，包括未接受过内分泌治疗或接受内分泌治疗最长不超过3个月。
2.1.2 TITAN研究
阿帕他胺用于mHSPC的TITAN研究，具有低肿瘤负荷和高肿瘤负荷的mHSPC患者均有资格参加研究。全球共入组1 052例患者，研究者评估的rPFS的HR为0.48（95% CI：0.39，0.60；P<0.0001）。阿帕他胺组中位rPFS尚未达到，安慰剂组为22.08个月 (95％CI：18.46, 32.92)；OS的HR为0.67（95% CI：0.51，0.89；P<0.01），中位OS均未达到。在最终研究分析时更新了OS分析，观察到405例死亡，中位随访时间为44个月。安慰剂组39%的受试者转为接受阿帕他胺治疗，最终HR为0.651 (95％CI：0.534, 0.793)。阿帕他胺组未到到中位OS，对照组中位值为52个月 [95％CI：42, NE] 。基于该项研究，2020年8月阿帕他胺国内获批增加适应症，用于转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌成年患者。
2.2 rPFS具有显著临床意义，OS尚不成熟
2.2.1 ARCHES研究
恩扎卢胺用于mHSPC的全球ARCHES研究中，入组了低肿瘤负荷和高肿瘤负荷的mHSPC患者。共入组1 150例患者，按照1∶1接受恩扎卢胺或安慰剂治疗，主要研究终点rPFS的HR为0.39 (95%CI：0.30, 0.50；P<0.0001)，两组间中位rPFS分别为未到达（NR）及19.0 (95％CI：16.59, 22.24)。rPFS进行分析时，OS数据尚未成熟（意向性治疗人群已报告7.3%的死亡事件）。
本项研究中恩扎卢胺并未获得OS的数据，支持注册的主要是依据rPFS数据，主要审评考虑如下：恩扎卢胺是全球首个研发成功的二代雄激素受体抑制剂，该产品已在多个晚期前列腺癌的Ⅲ期研究中如化疗后mCRPC（AFFIRM研究）、未经化疗的mCRPC（PREVAIL）、nmCRPC患者（PROSPER研究）等研究证实了可以显著延长mCRPC及nmCRPC患者的总生存期，疗效确切。mHSPC同样是依赖于雄激素信号通路，现有rPFS两组的HR为0.39，和同类产品可比，因而恩扎卢胺用于该人群有较大把握OS是可以获益的，因此基于现有突出的rPFS数据支持本品用于该适应症批准。
ARCHES最终的OS数据证实恩扎卢胺的长期生存获益，两组间HR为0.66（95% CI：0.53，0.81；P<0.0001）。同期开展的ENZAMET研究共入组1 125例mHSPC患者，研究达到了主要终点OS。与标准非甾体类抗雄激素药物（比卡鲁胺、尼鲁他胺或氟他胺）方案相比，恩扎卢胺方案组死亡风险显著降低33% [HR=0.67, (95%CI:0.52，0.86)；P<0.01]，进一步确认了恩扎卢胺的疗效。
2.2.2 CHART研究
瑞维鲁胺是国产的二代雄激素受体（ AR）抑制剂，在CHART研究中入组了高瘤负荷的mHSPC患者。共入组654例，按照1∶1接受瑞维鲁胺或比卡鲁胺治疗。试验组和对照组的HR为0.440（95%CI：0.332，0.583；P<0.0001），中位rPFS分别为未达到和25.1个月（95%CI：15.74，NR）。在rPFS分析时，OS数据尚未成熟。
瑞维鲁胺递交新药上市许可申请(new drug application, NDA)申请时并未获得OS数据，审评团队认为该产品的作用机制清晰，早期Ⅰ/Ⅱ期探索性研究中前列腺特异抗原（PSA）相关指标显示疗效突出，剂量探索充分 。在支持注册的Ⅲ期研究中rPFS获益显著，各个指标分析数据稳健。瑞维鲁胺的rPFS数据和多个同类产品数据可比，有足够把握认为接受该药物会带来OS获益。因此瑞维鲁胺可基于目前的rPFS数据支持附条件批准，待获得OS数据后支持完全批准。
2.3 rPFS达到统计学意义，但临床获益不显著，OS未达到
Orteronel（TAK700）是武田公司研发的细胞色素P450 17(CYP17)抑制药，它可以阻断睾丸和肾上腺中雄性激素的产生发挥治疗前列腺癌的作用。TAK700开展的SWOG S1216研究共入组1 279例mHSPC患者，按照1∶1比例接受TAK700或比卡鲁胺治疗。研究结果显示两组间rPFS的 HR为0.58（95%CI：0.51, 0.67；P<0.0001），中位rPFS分别为47.6个月 vs. 23.0个月。OS数据分析显示两组间HR为0.86（95%CI：0.72，1.02），中位OS分别为 81.1个月 vs. 70.2个月，并未达到临床试验方案的统计学假设。
TAK700在一项随机对照Ⅲ期ELM-PC5研究中，入组了1 099例多西他赛治疗失败的mCRPC患者，按照2∶1接受TAK700或安慰剂治疗，两组间rPFS的HR为0.760（95% CI：0.653，0.885; P<0.001)，中位rPFS分别为 8.3个月 vs. 5.3个月。OS数据显示HR为0.886（95% CI：0.739，1.062; P＞0.05），中位OS分别为17.0个月 vs. 15.2个月，并未达到预设 。另外一项ELM-PC4研究中，入组1 560例未接受多西他赛治疗的mCRPC，OS未达到统计学假设，中位31.4个月 vs. 29.5个月。rPFS达到了预设，中位rPFS为13.8个月 vs. 8.7个月。
从TAK700的临床研发数据可以看到，虽然三项研究中rPFS均达到了统计学假设，具有统计学意义，但由于两组间的rPFS差异较小，rPFS的延长并不能带来最终OS的获益，因此该产品已终止临床研发。
当考虑药物带来试验组和对照组间rPFS的差异时，并不是只看是否具有统计学意义的显著性，而更应该注重临床意义。在进行rPFS分析时建议同时进行OS的分析。根据rPFS的差异以及OS的趋势，并结合产品的前期其他临床数据，共同支持审评决策。
3、讨 论
随着新型抗雄激素药物的陆续获批，目前在临床上已广泛应用，成为mHSPC患者的标准治疗，显著改善了患者的预后，延长了生存。目前mHSPC中位总生存期已接近6年，但同时这也对mHSPC患者中开展临床研究带来挑战。现有的新型作用机制的药物，如PARP抑制药、放射性治疗药物、免疫治疗药物等，陆续开展联合治疗的Ⅲ期随机对照研究。如果选择OS作为唯一主要终点计算样本量，可能会需要比较大的样本量，导致临床研究实施难度加大。
业界一直需要开发除OS之外的其他至事件时间终点来加速药物开发。对于前列腺癌，这种需求显得更加迫切。审评团队在考虑临床研究数据支持药品注册，可以选择替代终点rPFS作为主要终点。当rPFS的临床获益明确时，可以对OS数据进行分析看是否正向的趋势。如果OS数据达到统计学意义，可以毫无争议的支持产品注册。如果OS具有正向获益的趋势，可能因为样本量的原因未达到统计学意义，或者其他因素影响到OS数据，审评团队会结合具体数据评估接受药物治疗后获益的临床意义。当两组间rPFS的差异并不显著时，则需要继续随访，根据最终OS的数据支持产品注册。此外，作为rPFS的支持性证据，多个次要终点包括研究者评估的rPFS、BICR评估的ORR、PSA缓解、至PSA进展时间、至细胞毒性治疗和抗肿瘤治疗开始时间、PFS2等，将进一步在其他维度评估接受药物治疗后给患者带来的临床获益，共同支持审评决策。
