药品集采市场的扩大给ANDA的研发带来了很大程度上的压力，仅仅拼申报速度并不能给产品的上市带来红利，如何确保速度相当且发补简单甚至零发补才是目前较为重点的研发思路和策略。那么如何在CMC的研发过程中避免发补呢，一方面取决于针对现执行的法律法规与指导原则等的解读，另一方面就来自于对发补意见积累的过往经验。政策解读方面已经有大量的文章去分享，本文主要针对发补意见对ANDA的CMC研发过程的赋能展开讨论，希望可以给研发路上的小伙伴带来一点帮助。
杂质研究是CMC中重点研究内容之一，同时也是发补意见中出现概率很高的一部分内容。杂质研究的首要任务是杂质谱分析，基于制剂的杂质谱分析，着重看杂质限度极低的杂质，如DNA致突变杂质；制剂制备过程中引入或降解的杂质，如氧化降解或热降解杂质；在制剂制备过程中产生变化的工艺杂质，如会增加的工艺杂质或者异构体等；
举例1：某注射液，申报资料的质量标准中的有关物质控制策略为特定杂质A不得过0.2%，单个未知杂质不得过0.2%，总杂不得过1.0%。在检测0时样品时，色谱图中检测限以上的有3个杂质，杂质A为0.05%，最大单杂为0.03%，单杂为0.02%。在方法验证的强制降解试验中发现，最大单杂（RRT0.6）在热破坏中增加，并经过稳定性研究后，发现其中的高温30天，最大单杂（RRT0.6）增加明显，在加速和长期6月的数据中，最大单杂（RRT0.6）并未超过限度要求，但是有明显的增加趋势。于是发补意见给出：建议结合RRT0.6杂质的产生机理进行分析，增加RRT0.6的杂质的研究，结合稳定性研究数据，考虑是否作为特定杂质订入质量标准；通过本项发补，提示在CMC的研发中，针对供试品中存在且随着稳定性研究有明显增加趋势的杂质，需进行必要的鉴定研究，特别是没有足够的文献和数据支持其安全性的前提下，需制定合理的限度后订入质量标准中，以保证药品的质量可控性。
举例2：某注射用脂肪乳，申报资料的质量标准中杂质控制策略为特定杂质I不得过0.2%。无论是0时样品还是稳定性中的样品均仅为特定杂质I，并且检测方法为化学法。于是发补意见给出：建议采用专属、灵敏和准确的方法对有关物质进行控制，同时增加对未知杂质和总杂的控制；显然，这个申报资料提交的时间较早，但是发补的意见也可以给我们启发，有关物质的检测方法选择上需采用专属性强，灵敏度高的较为常用的HPLC方法，并且对于杂质的研究需要全面。尽管现在提交的申报资料上这两点做的比较好，但是不免存在参考EP等方法对某特定杂质进行薄层色谱法或者化学法进行限度控制的质量标准，针对这一类还是建议开发专属性强的检测方法，如采用蒸发光散射检测器，或者采用离子交换色谱法，或者对待测成分进行衍生化后等进行色谱法开发，或者为了不修改标准，也进行一下方法的对比研究，这样避免发补发生的机会会更大一些。
质量研究，顾名思义是为了保证药品的质量可控性而开展的一系列研究。质量研究的内容主要围绕质量标准中的项目展开，如性状、鉴别、检查、含量测定、贮存方式和有效期等。在质量研究中遇到的几种发补意见如：杂质的限度制定依据不充分，建议补充相应的数据或者收紧限度；建议参考EP等标准增订一般杂质检查项等；辅料X对人体容易产生刺激性，且超处方量用量，建议增加对辅料X的含量测定项，制定出合理的限度，提供方法学研究资料；稳定性研究中缺少研究内容，建议补充；稳定性研究中的配伍试验中，缺少因配伍产生的DNA致突变杂质的研究；针对以上几种发补意见给CMC中质量研究带来的启发：首先，杂质制定依据质量标准制定依据一定是合理的，有据可循的，现在的研究中基本参考ICH的Q3A、Q3B、Q3C、Q3D、M7等指导原则制定杂质限度，或者有法定标准中制定的限度。如，每日最大剂量80mg的制剂，最大单杂限度制定为0.2%，如果某制剂中杂质M的稳定性研究中有明显增长且大于0.2%，首先杂质M不能作为未知单杂进行控制，其次，需要对杂质M进行鉴定，鉴定后对其安全性进行评估。最后，可以适当放宽限度不大于0.5%，如果需要进一步放宽限度需要进行必要的安全性试验给予限度制定充分的依据。在ANDA的质量研究中杂质限度的制定在基于指导原则和法定标准的基础上不能完全性支撑的前提下，可以尝试通过参比制剂的多批实际检测结果给予单杂限度制定依据的支持。其次，制剂中的辅料是否超处方量用药，可以在“美国FDA批准药物非活性成分数据库”中查询到每日的最大用量，对于超处方用量的辅料或者对人体产生一定不良作用的要用辅料，需要进行必要的含量检测研究，进行相应的方法学验证及稳定性研究中的检测项，增加本辅料的含量变化的稳定性研究。最后，稳定性研究方面，对于不同剂型的制剂的稳定性研究内容存在明显的差异，如片剂的稳定性研究中包括的原辅料相容性研究就是重点考察项，注射剂中的临床配伍稳定性研究是关键考察项，并且在临床配伍中会有新的潜在杂质出现，特别是DNA致突变杂质的产生是必要的研究内容。还有注射剂的低温循环稳定性和冻融稳定性的研究也是重要的稳定性研究内容，在研究过程中不容忽视。
在生产工艺如果是重大缺陷，可能获得审评意见直接是不批准。ANDA的生产工艺方面一般不会有重大缺陷，以注射液为例，发补意见多见于：以注射液为例，建议完善生产工艺信息表中的工艺参数，包括但不限于安瓿清洗和存放时限，滤器等厂家和型号；在工艺描述中未明确滤器完整性测试方法及限度，使用更换频率等；在工艺描述中明确中间体的存放时限和工艺控制等信息；结合过往发补意见，有些意见发生的时间较早，但也正是这些发补经验提示在生产工艺研究中基于关键质量属性，明确关键工艺参数，对于中间体的质量控制需要有合理的研究依据，同时对于设备等参数信息方面在记录中明确体现，在申报资料中仍不能轻视。
综上ANDA的发补意见，在CMC的研发中无论是工艺研究还是质量研究方面均可以给出一些提示，综合过往的发补经验也可以给研发中摇摆不定的研究内容带来一些启发，同样，通过发补意见的有效赋能，可以使我们的研发工作达到事半功倍的效果。
