问题:CDE发补通知对于杂质谱研究列举了两个杂质，是不是只要研究发补通知里的杂质就行？不需要再研究其他杂质？CDE说要进行全面的杂质谱分析，然后列举了两个，CRO认为只要做这两个就行了。

CRO的认识是不足的。

CDE已经明确告知申请人需要进行全面的杂质谱研究，说明仿制药的NDA申请资料中没有全面分析药物，包括原料药和制剂的杂质谱研究。

CDE多次提及，仿制药的逻辑不是仿标准，申请人对产品的认识要充分，要根据QbD理念进行药物开发并进行全生命周期管理。

从问题的描述来看，杂质研究不是局限在两个举例杂质上，而是要从原料药的起始物料开始，进行质量研究，直至原料药，及制剂的稳定性研究，充分展示药物的杂质会有哪些，然后根据杂质谱情况，采取适合的控制策略，确保产品的安全性。

IND相关问题

问题1:降解杂质，校正因子超过1，稳定性期间均未检出，质量标准中可以不以特定杂质控制按未知杂质控制吗？

答：如是降解杂质，为何稳定性期间没有被检测。所以在前面杂质谱研究时，应定义清晰杂质的归类，是属于工艺杂质还是降解杂质，然后再看是否需要定入质量标准中。不是所有工艺杂质需要定入质量标准中。

问题2:最近有申报过按M9豁免BE的品种吗，溶出曲线的方法可以做1.0介质，不做1.2介质不？溶出介质的体积可以选500，不选900吗？这种CDE会发补吗？

答：好后能与指南的要求匹配。如果不完全一样，说明理由，pH1.0可以取代pH1.2，溶出体积500也适用于溶出的研究。

问题3:请问药典委对药典标准修订后会公示，请问公示结束就说明需按这个标准执行吗？

答：药品标准公示是标准修订的重要环节，在公示期结束后，药典委将组织相关专业委员会对收到的反馈进行审议，待标准完善后，将按照程序上报国家局的批准，然后才会生效。

问题4:在IND阶段的效期一般制定多久，24个月吗？如果小试批24个月、加速6个月都很稳定的话，可以在IND申报阶段报 36个月的有效期吗？

答：临床样品的效期是暂定，也就是说当前稳定性数据没有的情况，可以允许给到一个暂定效期，前提是申请人有内部的管理文件，并会做到持续积累效期所需要的稳定性数据。

问题5:早期中控检测，需要出报告吗，还是说记录数据就好了？

答：取决于什么检测指标，有给标准也有报告数据的，通常根据研发数据和风险相应的控制策略。为了工艺参数等数据积累，早期项目很多不设标准而只体现报告值。回到最初“中控检测”，如遇到的是首次放大生产，在有检测方法的情况下，一般技术转移时会设一个标准；因为规模、设备的差异，光靠反应时间去判定中控结果风险会很大。可以先设定一个宽标准，到计划时间车间向QC请验，QC返回结果值(可以是一张简易的报告单)，后续直接贴在批生产记录背面，中控结果可由技术员负责判定。

问题6:新辅料伴随制剂一起申报IND，资料中新辅料的稳定性需要提供几个批次？

答：IND阶段的新辅料也是需要先登记，申请人申报制剂在3.2.A章节论述相关使用内容。

问题7:注射用油溶液（均一相非混悬液）需要测试澄清度与不溶性微粒吗？

答：可以参照一下紫杉醇的油注射液标准看看。

NDA相关问题

问题8:同一登记号下两种工艺，还是同一药品同时拥有两个登记号两种工艺？

答：完全不一样的工艺可以申请两个登记号，类似于不同申请人申报不同原料药登记。

问题9:原料药转A了，药品名称还是最初申报时的，和上市批准通知书上的不一致，这个信息是申请人来改，还是CDE自己会改？

答：申请人可以以公文的形式，让CDE进行修改。

问题10:已上市产品新增适应症获批，标签说明书有更新，旧包装的产品一般都是怎么处理呢？

答：报废。涉及安全性的产品没有过渡期。补充申请阶段申请人对于过渡期可以申请，并要得到批准。

问题11:CDE发补通知对于杂质谱研究列举了两个杂质，是不是只要研究发补通知里的杂质就行了？不需要再研究其他杂质了吧？老师说要进行全面的杂质谱分析，然后列举了两个，CRO认为只要做这两个就行了

答：发补通知给到了进行全面的杂质谱研究，2个杂质仅是举例，因此需要全面的进行杂质谱研究，否则可能发补不完善，会被退审。

问题12:如果一个品种申报NDA上市审评期间，该品种的另一个适应症申报上市审评，是再提交一个新药上市申请是吧？资料也是全套？

答：是的，分别提交全套资料申报。

问题13:有没有用LCMS的方法做过溶剂峰和主峰杂质包裹情况研究的？现在的思路是用二维色谱，把溶剂峰切出来，换亲水色谱做液质分析，主峰的话考虑取主峰的平均质谱图，对每一个较强的离子峰进行归属和解析，无法归属解析的不常见的加合离子，通过提取离子流图判断保留时间和峰形，来确认是主峰的离子峰，还是杂质的离子峰。

答：主峰中的其他峰，尤其是怀疑是主峰API的加合离子峰的，建议用高分辨的二级碎片进行二次定性来看看是否真的是主峰的加合峰。常见的一下加钠加钾峰与加氢峰有着相同的碰撞碎裂规律，因此二级碎片是相同的。其他的加合峰或者缩合峰，比如有些化合物在源内会丢掉一个酯基的，或者羟基和羧基缩合形成內酯的，可以推导之后再根据准分子离子峰的高分辨数据进行确认，单靠峰形和保留时间不是特别有说服力。

“主峰可以用不同的色谱柱和流动相来查看杂质个数来验证有没有包裹峰”，其实在方法开发阶段就应该做这一项有意义的工作，但我们收到发补就是明确要求我们用质谱进行研究。

问题14:对于注册质量标准中的“供试溶液配制”进行操作的细化，可以算是中度变更吗？

答：与省局老师交流一下。

问题15:咱们现有一原料药一步精制工艺，起始物料1是API，起始物料2是食品级（兄弟企业），这种情况CDE申报，风险大吗？

答：有前延起始物料的风险。