导语：本篇内容为系统性总结动物试验设计的考虑要点，参考了器审中心2022年审评五部《血液净化类产品技术审评要求介绍》培训、《血液透析器注册审查指导原则》、《血液透析浓缩物注册审查指导原则》、《柠檬酸消毒液注册技术审查指导原则》、《一次性使用胆红素血浆吸附器注册技术审查指导原则》、《一次性使用血液透析管路注册技术审查指导原则》和121号文件注册申报资料要求等资料，撰写本文主要从血液净化常见标准、指导原则、常见共性问题以及技术审评要点等方面进行了介绍，以为诸君关于血液净化产品研发提供点滴参考。
首先，血液净化类耗材属于医疗器械的第10类（输血、透析和体外循环器械），主要应用于输血透析等领域。这类耗材在材料组成上主要有两大类：高分子耗材和化学原料类耗材。其中，高分子耗材主要包括血液净化管路、动静脉瘘穿刺针、血液透析导管、血液透析器、血液灌流器、血浆分离器等，其原材料主要有PVC、聚碳酸酯、聚乙烯、聚丙烯等。而化学原料类耗材则主要包括血液透析浓缩物、柠檬酸消毒液等。
血液净化产品相关标准
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序号 |
标准号 |
标准名称 |
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1 |
GB/T 13074-2009 |
血液净化术语 |
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2 |
GB/T 16886.4-2022 |
医疗器械生物学评价 第4部分：与血液相互作用试验选择 |
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3 |
YY 0267-2016 |
血液净化装置的体外循环血路 |
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4 |
YY 0053-2016 |
血液透析及相关治疗血液透析器、血液透析滤过器、血液滤过器和血液浓缩器 |
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5 |
YY 1290-2016 |
一次性使用胆红素血浆吸附器 |
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6 |
YY/T 0328-2015 |
一次性使用动靜脉穿刺器 |
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7 |
YY/T 1730-2020 |
一次性使用血液透析导管 |
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8 |
YY 0598-2015 |
血液透析及相关治疗用浓缩物 |
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9 |
YY/T 1494-2016 |
血液透析及相关治疗用浓缩物包装材料 通用要求 |
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10 |
YY 0572-2015 |
血液透析和相关治疗用水 |
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11 |
YY/T 1761-2021 |
透析管路消毒液 |
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12 |
GB 27949 - 2020 |
《医疗器械消毒剂通用要求》 |
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13 |
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《消毒技术规范》（2002版） |
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14 |
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《血液净化标准操作规程》 |
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15 |
GB 38850-2020 |
消毒剂原料清单及禁限用物质 |
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16 |
GB 38598-2020 |
消毒产品标签说明书通用要求 |
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17 |
GB/T 43050-2023 |
血液透析和相关治疗用液体的制备和质量管理 通用要求 |
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18 |
YY 0054—2023 |
血液透析设备 |
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19 |
YY 0645-2018 |
连续性血液净化设备 |
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20 |
YY/T 1273-2016 |
血液净化辅助用滚压泵 |
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21 |
YY/T 0793.1-2022 |
血液透析和相关治疗用液体的制备和质量管理 第1部分：血液透析和相关治疗用水处理设备 |
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22 |
YY 0793.2—2023 |
血液透析和相关治疗用液体的制备和质量管理 第2部分：血液透析和相关治疗用水 |
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23 |
YY 0793.3-2023 |
血液透析和相关治疗用液体的制备和质量管理 第3部分：血液透析和相关治疗用浓缩物 |
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24 |
YY/T 0793.4-2022 |
血液透析和相关治疗用液体的制备和质量管理 第4部分：血液透析和相关治疗用透析液质量 |
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25 |
YY/T 1920-2023 |
透析器血液相容性试验 |
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26 |
YY 0790-2010 |
血液灌流设备 |
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27 |
YY/T 0464-2019 |
一次性使用血液灌流器 |
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28 |
YY/T 1288-2015 |
一次性使用输血器具用尼龙血液过滤网 |
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29 |
GB 14232.1-2020 |
人体血液及血液成分袋式塑料容器 第1部分：传统型血袋 |
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30 |
GB/T 14232.2-2015 |
人体血液及血液成分袋式塑料容器 第2部分：用于标签和使用说明书的图形符号 |
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31 |
GB 14232.3-2011 |
人体血液及血液成分袋式塑料容器 第3部分：含特殊组件的血袋系统 |
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32 |
GB 14232.4-2021 |
人体血液及血液成分袋式塑料容器 第4部分：含特殊组件的单采血袋系统 |
第二部分：血液净化产品标准及指导原则
2.1血液净化产品相关标准
关于血液净化类耗材的国家标准和行业标准（微信公众号内回复 净化标准 获得31项血液净化标准目录）主要涉及到血液透析用的体外循环管路、透析器、血液滤过器、血液浓缩器、胆红素血浆吸附器、一次性动静脉穿刺器、血液透析用的导管等方面。同时，还有一些消毒剂、包装材料、治疗用水等相关标准。
2.2血液净化产品相关指导原则
血液净化产品相关的指导原则包括：
血液透析器注册审查指导原则（2023年修订版）
一次性使用血液透析管路注册技术审查指导原则
一次性使用胆红素血浆吸附器注册技术审查指导原则
血液透析浓缩物注册审查指导原则（2023年修订版）
血液透析浓缩物临床评价注册审查指导原则（2023年第29号）
柠檬酸消毒液注册技术审查指导原则
第三部分：血液净化产品共性问题列举
根据收集历年CMDE关于血液净化产品的共性问题，选择典型性问题列举如下：
3.1血液透析器与现有注册证产品相比，仅外壳材料不同，透析膜、粘合剂等其它原材料及工艺流程均相同，是否可以通过变更注册增加该型号产品？
可以
3.2高通量血液透析器产品的清除率检测中β2微球蛋白清除率试验条件如何确定?
清除率是透析器的主要功能参数，也是评价透析器质量的关键指标。常用尿素、肌酐、磷酸盐、维生素B12 作为评价透析器 清除性能的指标，对于高通量透析器还应提供β2微球蛋白的清除率性能测试和临床评估资料。根据强制性行业标准YY 0053《血液透析及相关治疗 血液透析器、血液透析滤过器、血液滤过器和血液浓缩器》规定，高通量血液透析器应在临床常用血液流速下，可以选择单一血液流速，评价β2微球蛋白清除率。
CMDE审评五部
3.3高通量血液透析器产品的清除率检测中β2微球蛋白清除率试验条件,是否可以只设置一个血液流速，不覆盖所有血液流速范围？
根据强制性行业标准YY 0053-2016中3.5.1.2条款规定，高通量血液透析器应在临床常用血液流速下，可以选择单一血液流速，评价β2微球蛋白清除率。
CMDE审评五部
3.4血液透析器产品的清除率试验条件应如何设计？
根据YY 0053规定，透析器产品的清除率试验中，血液和透析液流速应覆盖生产企业规定的范围。试验一般选择透析液流速的最低和最高点，分别对应企业规定的血液流速的最低流速，及每增加100ml/min的血液流速，直至企业规定的最高血液流速。
CMDE审评五部
3.5血液透析浓缩物的A剂是否可以按成分分别包装 ？
根据《分类目录》，血液透析浓缩物通常由A剂和B剂组成，A剂通常为醋酸盐或酸性的混合物。按成分分别包装增加了临床使用操作步骤和未按预期比例混合的风险。因此，A剂不宜按成分分别包装。
CMED审评五部
3.6 血液透析浓缩物申报注册时，产品检测报告关注点有哪些？
1.透析液最终离子浓度、AB剂单剂化学原料成分和比例、透析浓缩物提供状态、浓缩物及透析用水配合比例，上述四者中只要存在一种情况不同，应分别提供全性能注册检测报告。
2.如产品以浓缩液状态提供，提供生产中使用的符合YY 0572透析用水标准的全项目注册检验报告。
3.申报在线联机使用B干粉时，根据说明书中规定的适用机型，提供不同包装形式、按照临床使用方式进行的注册检测报告，其中应包括至少四个时间点（透析开始时、临床使用时间三等分点、透析结束时）与A剂配和形成透析液相关指标的注册检测报告。
CMDE审评五部
3.7血液透析机管路加热消毒的柠檬酸消毒液，其主要成分的化学原料如无法找到原料药注册证明文件，是否采用符合中国药典项下检测项目的原料？
可以，柠檬酸消毒液申请人应同时将该化学原料生产质控纳入自身生产体系管理范围内。
CMDE审评五部
3.8柠檬酸消毒液的性能研究有哪些？
用于血液透析机内部管路加热消毒的柠檬酸消毒液的性能研究至少包括：外观、pH值、装量、产品主要有效成分（柠檬酸等含量）、有效期、对金属腐蚀性、杀灭微生物指标等。如产品主要有效成分包含特殊物质，或其他非同类已上市产品功能的，应规定相应物质成分、含量和使用性能。
CMDE审评五部
3.9透析浓缩物注册单元划分常见原则是什么？
除了应遵照《医疗器械注册单元划分指导原则的通告（2017年第187号）》中“二、无源医疗器械注册单元划分指导原则”条款外，还应符合以下情形规定: 1.浓缩物配成透析液最终离子浓度不同的，建议区分不同注册单元。
2.浓缩物提供状态不同的，如液体-液体、粉剂-粉剂，建议区分不同注册单元。
CMDE审评五部
3.10在符合许可变更的前提下，如计划增加在线使用碳酸氢钠B干粉型号，何种情形时不需要提供临床评价文件？
已获得医疗器械注册证产品包含碳酸氢钠B粉型号。
2.拟新增在线使用碳酸氢钠B干粉型号与原有配方一致，仅为替代原碳酸氢钠B粉与A剂配制，所形成的透析浓缩物离子种类和浓度均不变。
同时满足上述两种情况时，可以无需提供临床评价文件。
CMDE审评五部
3.11是否透析浓缩物所有型号和装量产品均应进行稳定性验证？
所有型号和装量产品，均应提交实时稳定性验证资料。应考核实际储运包装状况、温度、湿度、时间等的影响，应包括技术要求中项目要求，应考虑产品自身特点。可参考《中国药典》中《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》中药物制剂，YY 0572《血液透析和相关治疗用水》中检测指标项目等相关要求。
CMDE审评五部
3.12以采用DEHP增塑PVC原材料制成的一次性使用血液透析管路，如何评价产品中的DEHP的安全性？
选择采用DEHP含量最多的成套管路，采用适宜浸提溶液（如乙醇水）和检测方法，模拟临床最严格使用条件（如参考YY 0267《心血管植入物和人工器官血液净化装置的体外循环血路》化学性能检验液制备规定方法，200mL/min流速和产品宣称临床使用最大血液流速下，37℃循环5.5小时），检测DEHP溶出总量。提供人体血液接触DEHP溶出总量。提供人体血液接触DEHP的毒性分析、安全限量和来源文件，并对不同体重适用人群的生理特点分别进行安全性评价。
CMDE审评五部
3.13什么是血液净化用中心静脉导管的再循环率？其测定意义是什么？
临床治疗过程中，部分净化后血液会再次回到体外循环管路的入口，即血液从静脉端向动脉端逆向流动，这部分净化过的逆流血流量构成了通路再循环。血管通路的再循环不仅影响透析效果而且干扰对于透析充分性的评估。对于血管通路再循环的测定、评价、以及应用可以指导临床医生对于不同透析患者进行处方个体化的制定以及测量血管功能不良、增强透析效果等具有重要指导意义。
CMDE审评五部
3.14透析浓缩物产品有效期应如何确定？透析浓缩物产品应如何开展其稳定性验证研究？
浓缩物稳定性验证建议参考《中国药典》中《原料药与制剂稳定性试验指导原则》药物制剂长期试验要求提交验证资料，并根据该结果确定产品有效期。 观察所有型号和装量产品，在实际储运包装时，在所选择的南方或北方对应温度和湿度贮存条件下，不同考核时间点的浓缩物稳定性。观察项目应包括技术要求中条款和化学污染物分析。
按照技术要求规定，提供浓缩物在不同考核时间点溶质浓度、不溶性微粒、微生物限度（或无菌）、内毒素等项目的检验结果。干粉应增加溶解时间比较结果。在线使用B干粉产品还应提供至少四个时间点（透析开始时、临床使用时间三等分点、透析结束时）离子浓度、pH值指标的检测结果。不同考核时间点的化学污染物分析建议参考YY 0572《血液透析和相关治疗用水》中检测指标，组方原料中已经包含的化学离子无须检测。
CMDE审评五部
3.15针对肾功能衰竭患者的血液净化产品生物学评价应如何考虑？
参照现行GB/T 16886系列标准，总体生物学评价应考虑以下方面：（1）制造所用材料；（2）预期的添加剂、工艺污染物和残留物；（3）可沥滤物质；（4）降解产物（如适用）；（5）其他组件及其在最终产品中的相互作用；（6）最终产品的性能与特点（7）最终产品的物理特性，包括但不限于：多孔性、颗粒大小、性状和表面形态。根据血液净化产品临床预期用途，产品的生物学评价应考虑累计作用时间，按照外部接入器械与循环血液持久接触要求进行。如果产品采用全新材料，或可能含有致癌性、致突变性和/或生殖毒性物质，还建议在风险评定中考虑相关终点。
CMDE审评五部
3.16柠檬酸消毒液如何开展对血液透析设备消毒效果及相容性的研究？
提供主要有效成分最低浓度、最短作用时间、最低作用温度等最不利条件下，消毒血液透析设备程序的确认依据和消毒效果验证资料。至少包括模拟现场试验时，对枯草杆菌黑色变种芽孢杀灭对数值≥3.00。提供临床使用条件下（作用时间、使用温度等），对血液透析设备使用性能影响的研究资料，包括：①消毒液与血液透析机上各部件及配件的相互影响（如温度或电导电极、流量监测装置等，是否会有影响）。②长期使用后对透析设备组件及管路的腐蚀性等。此外，对使用次数提供研究依据及合理解释。
CMDE审评五部
3.17如何评价循环血液接触器械的微粒？
可以采用YY/T 1556-2017中微粒污染指数法，也可以采用中国药典中不溶性微粒检查法。采用不溶性微粒检查法时，建议增加不能出现的微粒粒径上限要求，且应证明微粒粒径上限要求的合理性。在产品技术要求中需对微粒进行要求。
CMDE审评三部
