当制药行业的模式转向外包生产和供应链运营，CGMP 不合规时谁来负责？监管机构会对哪些实体采取执法行动，包括 483 和警告信？美国 FDA 药品审评与研究中心（CDER）生产质量办公室（OMQ）合规办公室（OC）主任 Francis Godwin 以及他的同事在 2024 PDA/FDA 联合监管会议上回答了这些问题。

Godwin 引用了 1978 年 GMP 的起草说明，其中一段话指出“除非药品的生产、加工、包装和保存方法以及为此使用的设施和控制符合现行 GMP，否则药品将被视为掺杂。”另一段话指出，掺杂条款适用于“批发商、零售商、药房和医院以及生产商。”他在一张幻灯片中展示了哪些实体需要遵守 CGMP：

关于非生产性供应链参与者，他届时指出，一旦药品或器械进入分销链（例如运输或贮存在仓库中），就可能暴露在会导致其掺杂的条件下。举例来说，Godwin 提到 2023 年 5 月份 FDA 发布的一份通知，“Family Dollar 正在启动对某些非处方药产品的自愿召回，因为这些产品的贮存温度不符合标签温度要求。”

他表示，“可以想象成，你在网上订购了邮寄到家的巧克力。如果这些巧克力在盛夏时节被贮存在密西西比州或阿拉巴马州（美国南部州，夏季炎热）的仓库中，那么这些巧克力到货时看起来就和你想象的不一样了。同样的原则也适用于供应链中的药品，并且 CGMP 适用于这些情况。”

虽然 FDA 不会对非生产性实体进行例行监督检查，但如果 FDA 有理由相信可能存在影响产品质量的问题，则必须对其进行有因检查。

谁对产品质量负有最终责任？

Godwin 表示，CGMP 合同商是其客户的延伸。“如果企业将 CGMP 活动外包，企业需要确保合同商符合其所做工作的适用 CGMP。这是我们在相当多的警告信中使用的语言：‘FDA 了解制药商使用独立合同商。FDA 将合同商视为制药商的延伸，无论制药商签订何种协议，都要对药品的质量负责。’”

FDA 是否也要求合同设施承担责任？

CDER 合规办公室主任 Jill Furman 表示，“当我们遇到合同生产商和多个参与者参与的情况时，有时会出现关于谁对药品质量负责的问题。是代表制药商执行生产操作的合同生产组织？还是分销商，还是贴标商？还是 FDA？”

“FDA 的作用是对受监管行业进行适当的监督，但最终遵守法律是供应链中各方的责任。参与药品生产的每一方都有责任确保其执行的生产活动符合 CGMP。我们正在关注整个供应链。当分销商在美国分销掺杂产品时，我们也酌情要求分销商承担责任。”

她指出，FDA 警告信中提到分销商未能制定足够的程序来确保产品符合质量属性，也未能制定足够的供应商资格确认程序。“这里的重点是，无论在供应链中处在哪个位置，了解你与其它参与方的关系以及与你合作的人都很重要。我鼓励大家仔细阅读 FDA 关于药品合同生产安排的指南。”

Furman 提供了近期警告信中各供应链参与者被追究责任的例子，并进行了点评。

FDA 最近向一家一次性眼科注射液合同商发出了一封警告信，信中指出，“作为合同设施，无论与申请申办人和产品所有者签订了何种协议，你都要对所生产药品的质量负责”。（见图1）

图1 给CMO和美国本土分销商的警告信

她还提到“2024 年份发送给眼科药物分销商的警告信摘录。值得注意的是，这些警告信中包含了两项与州际贸易中的收货和交付以及将掺杂药品引入州际贸易有关的违禁行为指控。就第一家分销商而言，该公司未能制定足够的程序来确保其分销的眼科药品符合适当的质量属性，也未能制定足够的供应商资格确认程序。”

图2 2024年给眼科药品分销商的三封警告信

她表示，“还有一点需要注意，我们在几封警告信中提到了延迟召回。下面这一封是 7 月份发送给眼科药物分销商和生产商的警告信的摘录，特别指出分销商延迟召回掺杂药品。”

图3 分销商的角色 — 延迟召回

制药商和合同商之间的关系就像婚姻关系，质量协议就是婚前协议

Godwin 就申办人和合同商之间的关系打了个比方，就像婚姻。“如果你是申办人，合同生产指南会讨论申请领域之外的产品所有者。当你选择合同生产商时，在 FDA 看来你就是在和他们结婚。虽然法律并不要求签订质量协议，但 FDA 强烈建议明确谁负责什么。”他解释指出，“发布该指南的原因之一是，FDA 发现很多申办人、产品所有人和合同商，他们没有明确说明谁负责什么或谁进行检查，而且双方都没有做需要做的事情。”

当 FDA 发现此类漏洞时，Godwin 强调，我们不会只斥责一方，我们会斥责双方。“我们实际上已经召开了多次会议，我们把申办人和合同生产商叫来，说‘这种关系是有害的。你们没有这样做。你们需要解决这个问题。’”

他指出，在选择 CMO 时，财务影响、采购、供应和其它考虑因素都会发挥作用。“但在质量方面，你需要确保你感到舒适，你的质量部门实际上可以互动并协同运作。所以不要让财务人员试图说，‘哦，这是最便宜的制造商。这是最低的出价。让我们和他们一起努力。’因为如果出现质量问题，你最终可能会付出代价。”

FDA 药品质量运营合规部门主任 Ronda Loyd-Jones 继续类比，她将质量协议比作婚前协议，“概述你们之间的关系，制药商和合同商为这种关系带来什么，责任是什么，以及从中获得什么。”

总而言之，产品质量的责任由供应链中的所有参与者共同承担，每个参与者都有法律义务防止或减轻供应链中任何地方可能影响患者的问题，因为患者期望并应该得到最高质量的产品。因此，这些实体中的每一方都受到 FDA 的监管和执法行动的约束。