Type  C会议：

Q1：企业拟定capivasertib原料药的粒度为XX，基于模型数据和科学数据，请问FDA是否同意？

答：目前FDA无法根据有限的信息给到建议。会议资料不包括有关生产工艺描述、开发和控制策略的足够详细信息。

FDA建议在NDA时提供以下信息：

提供更多批次数据用于支持拟定原料药粒度分布标准

选定的原料药生产工艺更多的信息

证明在生产过程中没有观察到原料药晶型的变化。

最终的生产控制策略的充分性判断将在NDA时给到最终结论。

FDA承认，企业根据PBPK建模和科学理由提出了原料药粒度标准。在达成一致意见前，请收集更多XX数据。由于会议资料中不包括模型信息和数据，我们无法评论模型的适当性。

为了支持拟定的PBPK模型，我们建议提供一份完整的PBPK报告以及建模摘要，该摘要在分步过程中提供了建模策略的概述和建模过程的细节。

为了清楚的信息，最好包含流程图、决策树、演示或其他类似表示。PBPK模型开发和验证报告可以作为补充申请提交给IND进行审评。

如果您选择将其作为IND补充申请提交，请在补充申请的说明信中附上一份声明，即企业反馈请求和通知FDA，以便在提交后3个月内及时审评和反馈。

「解读」在PNDA之前沟通质量标准项目问题，比如原料药的粒度，说明粒度可能会是原料药的关键质量属性。但于递交的研究数据有限，企业使用了PBPK模型来拟定原料药粒度限度。

PBPK模型，‌即生理药代动力学模型（‌Physiologically Based Pharmacokinetic Model）‌，‌是一种基于生理学、‌生物化学和解剖学知识的药物动力学模型，使用此模型可以加速药物开发的速度。FDA建议提供更全面的模型数据和信息。由于药物还处于研发阶段，企业可以通过补充申请的方式递交更多的数据来与FDA讨论原料药粒度范围。

Q2：如会议资料信息所述，capivasertib包衣片剂的溶出不会受到处方或生产工艺参数变化的显著影响，并且体内性能已被证明不会受到溶出的显著影响（参考胶囊数据）。企业已经开发出一种溶出方法（包括900毫升pH1.2介质，标准溶出60rpm的USP 2设备），目前该方法用于临床放行和稳定性研究。后面更多信息被省略。

请问是否同意企业拟定的溶出方法用于后商业化产品的放行和稳定性测试？

请问是否同意会议资料数据是否可以支持该溶出方法作为商业化QC方法？‍‍‍

答：根据会议资料提交的有限信息确定这两个问题还为时过早。建议企业提供在NDA的资料中提供以下信息：

原料药在生理pH范围内的溶解度概况（pH1.2至6.8）。

拟定制剂在pH值1.2、4.5和6.8时的溶出曲线情况。

显示XX两者之间关系的数据

溶出方法的完整开发和验证数据

NDA期间补充递交关键临床批次/拟商业化批次的溶出数据用于拟定的溶出方法。针对溶出方法的意见最终会在NDA审评时给到。此外，请注意，NDA时生物豁免和处方/生产变更的体外桥接研究应通过溶出曲线比较和相似性测试来支持。

「解读」企业直接提出当前的溶出方法用于将来的商业QC方法，虽然没有充分的数据，这也许是一个策略性问题。

FDA给到了5点建议，包括原料药的溶解度，三种常用pH值的溶出曲线情况，溶出方法开发的全部数据及验证数据，关键临床批次和拟商业化批次之间的溶出相似情况。并且提到当发生处方工艺或产地变更时，需要有溶出曲线之间的对比情况。

企业提的这种问题非常好，当自身不能完全确定当下的溶出方法开发所需要的关键数据，何不向FDA学习一下，把自身不足的地方暴露出来，让FDA给你提建议。

Q3：基于Capivasertib制剂产品的良好稳定性和耐用性能，企业计划实施符合XX的控制策略，该建议包括产品放行测试使用NIR光谱进行含量和鉴定测试。

请问FDA是否同意以上提议？

答：根据企业提供的会议资料，FDA不同意企业提出的质量控制策略。企业关于使用NIR光谱进行检测和鉴定测试的建议似乎是合理的。在我们审评NDA中提交的完整CMC数据后，将做出最终决定，其中应包括NIR方法开发、验证和其他支持数据。

根据会议中的有限信息，在放行/稳定性质量标准中删除微生物测试的提议还为时过早。以下是建议企业在NDA补充递交的信息，以证明可以免除对产品放行和稳定性的微生物测试理由：

确定并证明生产过程中可能影响原料药微生物负荷的关键控制点。定义包衣溶液的最大存放时间。

描述您确定的关键控制点的微生物监测和接受标准。应根据21 CFR 211.188在批次记录中记录是否符合为每个关键控制点确定的接受标准。

描述在关键控制点不符合微生物接受标准时采取的活动。

同时还需要提供如下信息：

对制剂代表性批次或稳定性批次进行的微生物极限测试结果。应验证测试方法的适用性（如果使用附录方法）或验证。

根据ICH Q1A第2.2.6节提供的时间表，稳定性批次的微生物极限测试结果。 

「解读」企业非常大胆地提出使近红处（NIR）对药品进行含量和鉴别的测试。使用先进技术用于新药的质量控制需要小心，常常先进技术还没有得到广泛的使用，尤其是用于关键质量属性的检测。但用于鉴别是比较容易得到认可的。  

制剂微生物检测是常见的，要想免除这个检项，需要有比较多的理由来证明其风险得到控制，比如微生物负荷的关键控制点的评估，如果出现超标情况下的活动，多批次和稳定性批次的检测结果。通常在NDA时很难得到同意微生物检项免除，可以采用商业化批次积累到一定程度后，再与监管机构沟通跳检的控制策略。

PNDA会议：

Q1: 在NDA中，企业将递交出示XX一个HDPE瓶对于初始产品上市，申请人打算使用HDPE瓶XX。

因此，包括ICH稳定性在内的必要支持数据将在NDA中提供，以支持拟定的效期。PIL/包装设计也会在NDA时递时用于支持包装。

请问FDA是否同意？

答：是的，在计划的NDA中提交稳定性数据以支持上市后批次的制剂包装系统批准后似乎是合理的。稳定性数据应包括长期12个月数据，加速6个月数据，包括两个规格制剂在HDPE瓶包装中。

「解读」由于在前面的Type- C会议中，企业基本将CMC的技术问题与FDA沟通完成，因此在PNDA时，CMC仅问了一个问题，关于商业化产品的包装。使用稳定性数据支持即可上市包装即可，没有特别的地方。

审评小结

在当前的生产过程中，capivasertib原料药的工艺杂质有很好的控制，其在各种稳定条件下也是稳定的。该药的载药量为XX，其含有的辅料皆为美国药典收载，且水平符合要求。原料药批次数据表明生产工艺控制良好，含量均匀性风险低。生产过程似乎没有导致药物降解。最大的余留风险是影响体外释放的任何可能因素。在NDA审评过程中，原料药粒度接受标准被要求修订三种粒度限度。FDA最为关键的要求是与申请人就溶出方法达成一致。然而，生物等效性审评小组认为，NDA拟定的溶出方法和接受标准在临床上不相关，但足以作为QC方法。

企业参考ICH Q6A建立质量标准，同时参考了加速稳定性和长期稳定性数据，以及多批次放行数据。FDA要求企业在放行标准中增加降解产物的测试。

原料药控制策略

原料药控制策略提供了工艺参数和分析控制的概述，以确保始终如一地满足制剂中capivasertib所有关键质量属性。

分析和工艺控制的联合实施确保了capivasertib的所有关键质量属性在生产过程中始终得到满足。下表（原文省略）总结了单个控制措施对capivasertib单个CQA的影响。控制策略包括一些非工艺特定控制（如GMP）、工艺控制（如参数控制）和分析控制（如IPC和质量标准测试）。

「解读」

从小结来看，FDA对企业拟定的生产工艺和质量控制策略总体是同意的，部分要求增加，比如制剂中降解产物的控制，比如溶出方法的修订。这两项都是制剂控制策略的建议，相当于严格要求。

FDA对企业的原料药控制策略，没有提出异议，说明企业拟定的起始物料得到了FDA的同意，没有更多的建议。起始物料研究和质量标准制定符合Q11的六大原则，原料药的控制策略提到了3个主要方面，非工艺控制的GMP控制，工艺方面的参数控制，以及IPC和质量标准方面的控制。这3个方面涵盖了原料药的所有要求。另外的就是一些质量风险评估，包括基毒杂质，元素杂质等要求。