随着科学技术的进步、生产设备的更新以及质量控制理念和管理方式的改变等，生产工艺变更对于中药质量控制具有特别重要的意义，是中药制剂质量提升的重要途径。制订符合中药变更特点和规律，科学、合理、可行的中药变更研究技术指导原则，是引导中药制剂高质量发展的重要手段。本文通过回顾总结中药工艺变更管理及技术要求的历史与现状，介绍《已上市中药药学变更研究技术指导原则(试行)》制订情况、主要特点，以期对业界同仁有所帮助。

药品变更管理贯穿于产品的全生命周期，是维持产品生产和质量控制先进性、保证产品质量和提高生产效率、完善产品相关信息的重要手段。由于中药制剂具有成份复杂且有效成份、作用靶点不明确等特点，导致赋予影响中药制剂的因素多，因此生产工艺变更对中药质量控制具有特别重要的意义。随着科学技术的发展及基础研究的深入，上市后中药制剂必然产生对药品变更的要求;这一过程是中药制剂产品质量提高和保证均一稳定的重要途径，也是一个不断进行质量设计赋予、质量完善的过程[1]

01中药变更管理历史

1.1 变更管理制度的初步建立

医药行政管理监督机构建立初期:1978年国务院颁布《药政管理条例》，规定改变工艺规程应按原审批程序办理报批:1979年原卫生部制定《新药管理办法》(试行)，1985年原卫生部颁布《新药审批办法》，1985年开始施行《中国人民共和国药品管理法》:当时的法规对于药品变更。仅是规定了药品生产企业不得擅自改变工艺规程，还谈不上变更管理体系的理念。

1999年原国家药品监督管理局在原卫生部《新药审批办法》基础上修订完善，发布了《新药审批办法》，明确改进生产工艺等应提出补充申请。

2002年原国家药品监督管理局制颁布《药品注册管理办法(试行)》、2005年原国家食品药品监督管理局制修订颁布《药品注册管理办法》，规定上市后变更药品注册批准事项实行审批制，包括药品批准证明文件及其附件中载明的内容。其中，改变药品生产工艺、变更规格、变更辅料、修改药品注册标准、变更直接接触药品的包装材料或者容器等的补充申请事项需报国家药品监督管理部门批准。

1.2 变更管理体系的初步形成

2007年原国家食品药品监督管理局修订颁布《药品注册管理办法》，首次提出新药生产审批“三合一”管理模式，即“国家食品药品监督管理局药品审评中心依据技术审评意见、样品生产现场检查报告和样品检验结果，形成综合意见，连同相关资料报送国家食品药品监督管理局，国家食品药品监督管理局依据综合意见，做出审批决定”。同年发布的《中药注射剂生产工艺处方核查一般要求》对中药制剂生产工艺变更管理产生了重要影响。随着生产检查工艺的核定，上市后生产工艺的变更管理更为切实可行，为中药变更管理体系的形成打下基础。

过去相当一段时间没有明确的中药变更技术要求，在管理上也只对“改变影响药品质量的生产工艺”提出了申报要求，但生产企业和管理者对何种变更情况是“影响药品质量”并不明晰，也没有相应指导原则。直到2008年原国家食品药品监督管理局发布《中药注册管理补充规定》，从“物质基础”“吸收利用”角度对生产工艺变更、辅料变更情形做了分类，提出相关技术要求。此后，原国家食品药品监督管理局2011年发布《已上市中药变更研究技术指导原则(一)》以及2017年发布《已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则》，进一步丰富完善中药变更情形和相应技术要求。

1.3 中药制剂变更管理体系的逐步完善

随着《药品管理法》《药品注册管理办法》[4,5]修订颁布施行，2020年修订颁布《药品生产监督管理办法》，规定药品生产应当遵守药品生产质量管理规范，建立健全药品生产质量管理体系，涵盖影响药品质量的所有医素，保证药品生产全过程持续符合法定要求。持有人应按照药品生产质量管理规范的要求对生产工艺变更进行管理和控制。生产工艺变更应当开展研究，并依法取得批准、备案或进行报告[6]。

2021年国家药品监督管理局发布《药品上市后变更管理办法(试行)》，进一步强调持有人是药品上市后变更管理的责任主体，应按照药品生产质量管理规范等建立变更控制体系。变更生产工艺等事项按照变更对药品安全、有效和质量可控性可能产生影响的风险程度，分级实行审批、备案和报告管理，补充申请报国家药品监督管理局批准。已批准或再注册确认的工艺，再次发生变更的，法规或指导原则已明确变更管理类别的，从其规定:未明确的变更情形以及调整变更类别的，要在研究、评估和验证基础上确定，纳入药品品种档案[7]。上述办法还同时指出药品监管机构应加强对药品上市后变更的监督管理。

作为新版《药品注册管理办法》《药品上市后变更管理办法(试行)》的配套文件，2021年《已上市中药变更事项及申报资料要求》及《已上市中药药学变更研究技术指导原则(试行)》(以下简称《指导原则》)发布实施，明确属于重大变更情形的生产工艺改变等，按照相关技术要求研究，报补充申请审批[8]。变更引起药用物质基础或药物吸收、利用的明显改变，不再属于变更管理范畴[9,10]自此，中药生产工艺变更管理形成了以核定工艺为基础，持有人履行变更管理主体责任，加强生产监督管理，变更过程全面受控的管理体系。

02中药生产工艺变更研究管理面临的问题

自从2007年《药品注册管理办法》对新药申请上市时实施生产工艺的核定，生产工艺变更研究、管理工作得到加强;生产企业进一步加强了对生产工艺变更研究的管理，建立完善了与工艺变更相关的研究、评估、实施、申报等管理制度。但长期历史形成的工艺变更问题尚未能有效解决，特别是一些老企业，即使不考虑大量有批文而未生产品种，也有相当数量的品种面临这种状况，一定程度上限制了持有人改进已上市中药品种的积极性。

中药生产工艺变更及其管理问题产生的原因主要有以下几方面[11,12]

2.1 上市前基础研究薄弱

由于受当时条件的局限以及中药基础研究薄弱、作用机制不明确，上市前相关研究不够深入、生产工艺局限于小试、中试条件，上市后生产为符合标准要求而导致生产工艺变更。

2.2 标准变迁过程中的错漏

有的品种经历了多次标准变迁，如20世纪80年代收入地方标准，90年代上升为部颁标准，或者其后收入《中国药典》。在标准变迁过程中，可能涉及药味或炮制品名称的变化(前处理变更)、生产工艺描述的变化。有的品种由于生产企业出于技术保密的考虑，导致生产工艺错误或不完整。有的品种各地制法不相同，企业在标准统一过程中未及时跟踪，造成与标准规定制法不一致。有的品种是标准描述、印刷校对错误，使标准本身存在错漏，与实际生产情况不符，从而产生了不少不实的“生产工艺变更”。

2.3 生产技术的进步、生产设备的更新

随着生产技术的进步以及节能降耗的需求，生产设备发生了巨大的变化，原有生产条件或传统工艺已不能适应新的生产设备及生产技术的需要。随着连续化、自动化、智能化生产的发展，工艺需通过变更与之相适应，以提高生产效率，保证生产质量:如以往的敞口式提取设备改为密闭的提取罐及动态提取设备:传统的晾晒或烘房干燥改为减压干燥、流化床干燥、微波干燥设备:手工泛丸改为塑制制丸或压制制丸设备:挤压式湿法制粒改为沸腾造粒设备等，这种情况特别表现在生产规模扩大、设备变更符合GMP相关要求的过程中。

2.4 质量控制理念及管理方式改变导致的技术要求变化

药品质量控制理念已由既往“检验控制质量”发展到“生产全过程控制质量”和“质量源于设计”。在重新检视既往工艺变更过程中，发现不少实际已发生的变更并未得到批准，但已变更工艺生产。有的在再注册或备案登记时已经明确发生变更，长期使用的不良反应反馈及药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)信息平台反馈基本无明显不良反应报道，但缺乏相关研究或以目前的要求来说，研究不足以支持其变更。

2.5 既往技术要求不够明确

过去相当一段时间没有明确的工艺变更技术要求，直到2008年的《中药注册管理补充规定》才从“物质基础”“吸收利用”角度对生产工艺变更做出初步管理规定。2011年的《已上市中药变更研究指导原则(一)》及2017年的《已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则》，都是根据2008年的《中药注册管理补充规定》对生产工艺变更管理的规定，基干质量风险管理(quality risk management)防控角度针对拟变更生产工艺开展研究提出的，并强调“由干中药的特殊性及工共变更的复杂性，有时具体变更的类别界限可能不很清晰，需根据具体情况具体分析”而对干以往已经发生工艺变更情形，既往管理要求及指导意见缺乏相应解决方案。

03《指导原则》的制订情况

3.1 总结变更成果，回应业界关切

既往变更管理、技术要求和指导原则与中药变更实际存在一定不适应性。中药制剂变更，应注重将药品的一般要求与中药制剂特点有机结合，制定符合中药自身特点的技术要求。《指导原则》起草过程中，研究、总结、吸收近几十年来中药生产工艺变更研究的经验和成果，借鉴发达国家药品变更监管的成功经验以及通行做法，凝聚业界共识，对相关问题充分讨论、调研，使《指导原则》具有科学性、可操作性、前瞻性、包容性和先进性相结合，回应业界关切的问题。

3.2 《指导原则》的起草过程

《指导原则》是对原国家食品药品监督管理局2011年发布《已上市中药变更研究技术指导原则(一)》及原国家食品药品监督管理总局2017年发布《已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则》的全面修订和完善。2018年起，国家药品监督管理局药品审评中心组织召开中药复方制剂一线的专家研讨会、中药复方制剂的生产工艺专题讨论会、中药微波干燥研讨会、中药企业一线人员座谈会、中药全生命周期管理交流系列研讨会、中药企业工作座谈会等，并深入生产企业了解生产实际情况，充分听取业界对中药变更的意见和建议。《指导原则》的初步形成采取由业界独立撰写草案的方式，在此基础上，通过组织召开初稿讨论会、征求意见稿讨论会、网上公开征求意见、专家定稿研讨会等进一步修订完善形成。

04《指导原则》主要特点

4.1落实持有人主体责任

药品上市许可持有人是变更研究和研究结果自我评估的主体和第一责任人，应全面和准确地了解产品的研发和生产、产品的性质，按照药品生产质量管理规范等有关要求建立药品质量保证体系，建立药品上市后变更控制体系，加强对变更活动的风险评估，评价变更对产品质量和临床使用的影响，最大限度和最有效地降低变更导致的风险。

4.2 基于风险，关注变更安全

生产工艺变更内容涉及含大毒(剧毒)药材的制剂:含有现代研究发现有严重毒性药味的制剂;含有分类为有毒药材，且功能主治为儿科用药、妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂:含有孕妇禁用或慎用的药材，且功能主治为妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂，应关注变更对药品安全性的影响。基于中药的特点和实际情况，持有人应充分研究和评估变更对药品安全性、有效性及质量可控性的影响。

4.3符合中药特点，遵循变更规律

中药具有悠久的历史、独特的理论及技术方法、丰富的临床实践经验。基于中药特点和变更规律，传统水煎煮工艺具有用药实践，并经长期的临床实践所证明，工艺变更时与其他提取纯化工艺应有所区分[13,14]。对于采用传统水煎煮工艺制备的中药制剂，若相关生产工艺参数的变更对产品物质基础的影响不大，在工艺方法不变的情况下，一般可通过药学研究进行变更前后的质量比较，评估变更前后的一致性。如:水煎煮普通口服中药复方制剂，考虑其混合物一般易分散的特点，研究验证内容可通过出膏率(干膏率)、浸出物、指纹图谱(特征图谱)以及多种成份含量等的比较:研究者也可以采用其他科学、合理的方法进行对比研究，以充分说明变更前后质量的一致性。提取的单一成份和提取物制成的普通口服制剂还需关注变更对吸收、利用的影响。

4.4基干中药特点的评价标准

质量对比研究是变更研究工作的重要考量以及分类的重要依据，反映了变更前后药品质量的差异。根据药品特点采用合适的评价指标及检测方法，药用物质基础研究不限干成份的含量测定，还包括出膏率(干膏率)、浸出物、多种功效物质成份的含量测定、指纹图谱(特征图谱)等。普通口服中药复方制剂/单方制剂与单一成份和提取物制成的普通口服制剂关注点不同。普通口服中药复方制剂和单方制剂一般应重点关注变更对药用物质基础的影响，提取的单一成份和提取物制成的普通口服制剂还需关注变更对吸收、利用的影响。中西复方制剂及中药注射剂，缓释/控释制剂等的变更研究应充分考虑药品特点，制剂要求，全面关注变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，并参照相关指导原则、技术要求开展相关研究工作。

4.5 廓清变更的边界，畅通变更渠道

变更情形的分类是基于研究结果和变更内容的风险程度综合考虑，类别划分的目的是为了帮助申请人厘清研究思路和技术要求。在具体研究中，类别界限可能不是很明显，需根据具体情况及其研究结果进行综合判定，必要时应该按照较高的要求来确定类别。

一般来说，变更不应该引起药用物质基础或吸收、利用的明显改变。对药用物质基础或吸收利用有重大影响的改变，如变更提取纯化工艺导致药用物质基础有明显变化的、变更成型工艺导致吸收利用有明显变化的，应按照改良型新药相应要求开展相关研究，一般应提供完整的研究资料[15,16]。《指导原则》旨在鼓励中药二次开发，鼓励持有人深入开展研究，进一步提高已上市中药的质量。

4.6 鼓励新技术和新设备的应用

从适应产品的需要出发，《指导原则》鼓励新技术、新设备的应用，评估设备对产品是否会引起安全性、有效性和质量可控性的风险。生产设备的选择应符合生产工艺的要求，生产设备是为药品质量服务的，持有人需要充分考虑因生产设备的改变而导致的生产工艺变化对产品质量的影响[17-20]。对于特殊变更问题以及由于新技术、新方法、新设备、新剂型等的使用出现的新的变更情况，持有人应及时与相应监管机构开展沟通交流。

05结语

传统中药在向现代药品生产的专业化、规模化转变过程中，生产工艺变更是中药制剂质量提升的重要途径。《指导原则》的发布，强调了持有人和生产企业的主体责任，在总结中药变更研究经验成果基础上，体现了中药变更研究、评价的特点，为中药制剂质量提升起到积极的推动作用。随着科学技术的进步、生产设备的更新以及质量控制理念和管理方式的改变等，特别是智能制造、连续制造等开始实施应用，中药变更研究管理应注意加强符合中药特点的新工具、新方法、新技术、新标准的引入，促进中药产业的发展。