1、概述

普通口服固体制剂的处方工艺开发有一定的共性要求，本文主要结合笔者多年的工作经验进行总结分析，以期对业界有一定的启示作用。

2、处方开发策略

举个例子，某采用常规湿法制粒工艺制备的口服固体速释片剂，两个规格，其主药占比低于10%。一般情况下，该产品处方开发过程中的考察指标主要包括总混颗粒粒径分布、混合均匀度、素片含量均匀度、素片/包衣片溶出度。

溶出度筛选介质的选择：根据参比制剂多介质溶出曲线的研究情况，选择合适的溶出介质及溶出条件进行溶出曲线考察，溶出曲线是大多数口服固体制剂处方开发过程中一个重要评价指标。况且该例子中的产品涉及到大小规格BE豁免，对处方相似性及溶出曲线相似性均有一定的要求。

填充剂用量考察：设计不同的处方用量水平，以总混颗粒粒径分布、总混颗粒混合均匀度、含量均匀度、可压性及包衣片溶出度等为主要考察指标，来筛选填充剂用量。

崩解剂用量考察：设计不同的崩解剂用量，以总混颗粒粒径分布、素片含量均匀度、崩解时限以及包衣片溶出度等为主要考察指标，最终确定崩解剂用量。

粘合剂用量考察：设计不同的粘合剂用量，以总混颗粒粒径分布、混合均匀度、素片含量均匀度、崩解时限及包衣片溶出度为主要考察指标，最终确定粘合剂用量。

稳定剂用量考察：因原料药不稳定，处方中可能需要增加稳定剂，如拉唑类质子泵抑制剂，为了保证其酸中稳定性，需在处方中添加稳定剂。可设计不同的稳定剂用量，以包衣片溶出度或有关物质为主要考察指标，最终确定处方中稳定性用量。

润滑剂用量考察：设计不同的润滑剂（如硬脂酸镁）用量，以可压性（以素片片重、硬度及素片外观为考察指标）、崩解时限及包衣片溶出度等为主要考察指标，最终筛选出润滑剂用量。

原料药粒径研究：因处方中原料药占比较低，一般情况可能需要考察原料药粒径对产品制备工艺及对产品混合均匀度和含量均匀度的影响。以总混颗粒粒径分布、可压性、素片含量均匀度及包衣片溶出等为主要考察指标，筛选出合适的原料药粒度。

3、工艺筛选研究

案例中的口服固体片剂采用的是流化床制粒工艺，需要考察以下工艺参数：

制粒液浓度考察：考察喷液过程中物料制粒液浓度分别为3%和5%时对总混颗粒粒径分布和片剂溶出的影响。

结果显示，制粒液浓度在3%~5%范围内时，总混颗粒粒径随制粒液浓度升高（加液量减少）而细粉稍有增多，但均满足压片要求，且得到的素片含量均匀度均满足要求，包衣片溶出无明显差异，均为快速溶出，与RLD相似。

根据研究结果，初步拟定制粒液浓度范围为3% ~5%。

进风量考察：设置不同的进风量，考察总混颗粒粒径分布、素片含量均匀度及包衣片溶出。

结果显示，在所选进风量范围内，总混颗粒粒径随进风量升高，细粉量稍微增多，但均满足压片要求，且得到的素片的含量均匀度均满足要求，不同进风量得到的包衣片溶出无明显差异，均为快速溶出，且均与RLD相似。

根据以上研究结果，拟定了流化床制粒工艺中进风量范围。

物料温度考察：控制喷液过程中物料温度范围分别为30.0~33.0℃之间及34.0~36.0℃之间，考察总混颗粒粒径分布、素片含量均匀度和包衣片溶出。

结果显示，物料温度在31.0~36.0℃范围内时，总混颗粒粒径随物料温度升高而细粉稍有增多，得到的素片的含量均匀度均满足要求，包衣片溶出无明显差异，均为快速溶出，与RLD相似。根据研究结果拟定了合理的物料温度范围。

喷液速度考察：设置不同的喷液速度，然后考察总混颗粒粒径分布、素片含量均匀度和包衣片溶出。

结果显示，在拟定喷液速度范围内，总混颗粒粒径随喷液速度增加，粗颗粒占比逐渐增加，但均满足压片要求，且得到的素片的含量均匀度及溶出行为均满足要求，且均与RLD相似。根据研究结果拟定了合理的喷液速度范围。

雾化压力考察：设置不同的喷液过程雾化压力，考察总混颗粒粒径分布、素片含量均匀度和包衣片溶出。根据研究结果拟定合理的雾化压力范围。

干燥终点考察：分别控制干燥终点干颗粒水分为0.4%、0.8%、1.2%，将干颗粒继续总混、压片、包衣，考察不同干燥失重的总混颗粒粒径分布、包衣片溶出及干燥失重上限（1.2%）批次加速6月稳定性的有关物质、含量及溶出。

结果显示：干颗粒干燥失重在1.2%~0.8%范围内，总混颗粒粒径分布差异较小，干燥失重为0.4%时，总混颗粒200目及底盘细粉量有所减少，干燥失重范围在1.2%~0.4%范围内制备得到的总混颗粒均满足压片要求，各批次包衣片溶出差异较小，15min溶出量均大于85%，均属于快速溶出，且与RLD相似；另外，通过干燥失重上限（1.2%）批次加速6月稳定性结果可知，与0月相比，有关物质、含量均符合可接受标准要求，所选溶出介质中溶出无差异，与0月基本一致。

综合以上研究结果，颗粒水分过高会影响含量和降解产物，同时影响可压性，进而影响溶出，故根据考察结果，对干颗粒干燥终点水分上限进行控制，即定为LOD≤1.2%。

总混工序考察

混合时间考察：固定混合机转速，设计不同的总混时间，按照《》的要求，设计合理的取样点，考察颗粒混合均匀度，同时考察颗粒可压性及包衣片溶出等。最终设计合适的总混时间。

压片工序考察

不同转台转速/主压力/素片硬度考察数据：

（1）转台转速的考察

某研究显示，硬度、主压力、排片力数据显示主压力与硬度、排片力与硬度均呈正相关，崩解数据显示硬度与崩解呈正相关，可压性良好。设计的两个转台速度（如50rpm与25rpm）下分别压制不同硬度素片所需主压力与硬度均成正相关，两个转台转速下压片可压性均良好，各硬度脆碎度检测合格。

根据研究结果，初步认为选用25rpm~50rpm的转台转速可行。

（2）硬度范围考察

以溶出为主要考察指标，筛选合适的硬度范围。

（3）压片过程中含量均匀度的考察

因主要占比较低，需按照指导原则的相关要求，对压片过程中不同时间检测的含量均匀度进行研究，确保中控剂量均匀度符合要求。

最终筛选出合理的转台转速、饲粉器转速及素片硬度。

工艺过程中的晶型研究

本品有不同的晶型，需确定本品制备过程中晶型是否发生变化，确保本品制剂工艺过程未发生晶型转变。

3、小结

以笔者工作经验为基础，对普通口服固体制剂的处方工艺筛选过程进行分析，以期对广大同仁有一定的启示作用。