随着ICH相关指导原则在我国的逐步实施，国际通用的研发和控制理念也逐步在国内推行，对于药品质量控制不再仅依靠终产品检验，而是通过将质控点前移，从源头控制、过程控制和终点控制整体去把握产品质量。制剂的中间产品/待包装产品（即注册申报资料中的中间体）作为过程控制的关键部分，不仅要关注它们的质量标准（如项目设置的全面性及合理性），还要关注它们的贮藏条件和存放时限。中间产品/待包装产品质量作为生产过程控制是产品符合质量标准的重要保证，需引起足够重视。
生产工艺通常包括一系列的单元操作，是将中间产品加工成待包装产品的过程。中间产品指完成部分加工步骤的产品，尚需进一步加工方可成为待包装产品；待包装产品指尚未进行包装但已完成所有其他加工工序的产品。存放时限是指物料在规定条件下存放并确保能持续符合既定质量标准的时间。在生产中中间产品/待包装产品可能会因为企业生产排产、异地转运等情况有短暂的贮藏时间，在该时间段内如出现稳定性问题，可能会影响后续工序的生产，甚至产品质量。存放时限研究可以确定物料在加工结束到下一工序之前适于保持混合或待包装等状态的时间，建立不同生产工序物料保存的时间限度，以确保物料的质量在存放时限内不会超出验收标准。在产品研发过程中，应根据产品特性，基于风险进行存放时限研究，为预处理后的原材料、中间产品/待包装产品质量变化提供数据支撑，以保证终产品符合质量标准的要求。
目前国内尚无有针对性的供生产企业研究参考的指导原则，本文对各监管机构存放时限研究相关技术指南和当前国内审评技术要求进行梳理，具体监管要求如表所示。
表 中间产品/待包装产品存放时限研究的监管要求
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机构
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监管要求
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世界卫生组织（WHO）
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2015年，世界卫生组织技术报告系列992附录4存放时限研究通用指南：生产商应确保其生产的产品安全、有效且符合预期用途，应建立一个系统来确保药品按照经验证的工艺和既定的程序生产，生产过程中各物料如涉及存放应设定适当的存放条件和时间，确保物料的存放对后续生产以及产品稳定性、安全性、有效性和中间产品/待包装产品质量不会产生不良影响。要求确定可接受的最长存放时限，通常选择1个或多个批次的物料、中间产品或待包装产品来确定存放时限，但也要结合物料的特点和其他相关方面，通过风险评估来确定适当的批次，以确保中间产品和待包装产品在投入下一工序前，不会产生超出标准规定的情形。中间产品和待包装产品的存放时间不应超过规定的存放时限。
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美国（US）药品管理机构的监管要求
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美国cGMP：应该对存放时限进行验证，以确保中间产品和待包装产品在进入下一个生产工序之前保持质量稳定。FDA人用药品和生物制品包装系统密封性指南：如果生产商计划储存待包装药品，应提供稳定性数据，以证明在所述容器中延长储存时间不会对药品产生不利影响。FDA联邦法规第21条食品药品指南：需要进行存放时限研究的样品有（1）中间产品：制粒用溶液、颗粒、干粉混合物、片芯（包衣前）、包衣溶液或者混悬液、缓释微丸或者微球；（2）待包装产品：散装片（包装前），散装胶囊（包装前），待包装的溶液、混悬剂和半固体（包装前）。一般来说，中间产品，如干燥、整粒后的颗粒和混合物可自生产之日起存放长达30天；丸芯、缓释微丸或微球的储存贮藏不超过30天；待包装片剂和胶囊从生产之日起保存30天，在使用前无需重新检测；黏合剂和包衣液在配制后24小时内使用；溶液和半固体（混悬液、乳膏和软膏）产品保存不超过5天不必进行存放时限研究。但如果超出上述时限使用，则应提供稳定性研究数据。
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欧盟（EU）
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EMA在其官网药品质量的问答（Q&A）部分发布了关于待包装产品稳定性研究的相关答复：当待包装产品的存放时间延长（即固体口服剂型超过30天）时，EMA建议提交待包装产品存放容器选择合理性以及存放时限的制定依据。EMA的成品制剂生产指南：在某些情况下，中间产品可能会被储存，如有必要，在进行下一步工序之前应使用合适的容器进行转移，同时中间产品也需要经过检测，并提交相关研究资料，以保证产品质量属性没有改变。中间产品的存放时间验证属于GMP事项，通常不需要在上市许可申请中例行提交。任何延长储存或生产时间的情况应说明理由，并符合GMP的要求。存放时限应经过评估并尽量控制在较短时间内，以保证产品质量。通常来说，延长储存时间意味着口服固体制剂超过30天、无菌产品超过24小时。如有必要，应提供至少2批试验批的存放时间稳定性研究数据。进行稳定性研究的温度和湿度条件应充分考虑待包装产品的存放条件。当计划在不同生产场地间转移待包装药品时，稳定性研究还应考虑运输期间的持续时间和条件。短期或者较长时间暴露在偏离设定储存条件下的影响需要经过讨论，如有必要，可通过加速或长期稳定性研究来支持。
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我国药品监管机构
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2010版GMP：中间产品和待包装产品应当在适当的条件下贮存。持续稳定性考察主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。此外，还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。同时还提及软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件。新版《口服固体制剂：药品GMP指南》：对生产过程中的物料和中间产品存放期限提出相应的技术要求，生产过程中每一种中间产品都应制定储存期限，储存期限与包装形式、贮存条件等密切相关，储存期限应根据验证结果确定。《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》（2020年）：要求工艺验证要涵盖保持时间（含化学和微生物）的验证。
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对于生产过程中需要长时间贮存或需要特殊贮存的中间产品/待包装产品的存放研究，审评中发现有的申请人不是非常重视，没有与最终的生产工艺进行关联，存在提交的资料不能支持拟定的存放时限和贮藏条件的情况，常见问题如下：
（1）未提交中间产品/待包装产品存放时限相关研究资料。
（2）考察项目不全面，不能充分反映样品的质量变化等。
（3）研究设计不严谨，如取样点不具有代表性，考察时间点未涵盖实际生产中最长的储存时限；样品的存放环境、包装材料不支持拟定的贮藏条件。
（4）研究项目未涵盖关键中间产品。
本文对口服固体制剂存放时限有如下研究建议：
一、存放时限的研究工序和研究要求
存放时限通常应在产品上市前确定，可以在中试规模或放大生产中进行存放时限研究，并在商业化规模的工艺验证中进行验证确认。此外，涉及工艺、设备、贮藏条件、原辅料和包材发生变更时，需要通过风险评估来判定是否需要对存放时限进行重新研究。一般采用多批代表性批次样品进行存放时限研究，也可以基于物料的特性和其他方面的风险评估来确定研究批次。目前，主要通过稳定性试验积累数据，确定存放时限，也可以通过使用前再检测的方式来确保其能够用于生产。样品存贮的环境条件应与暂存区域/生产工序的条件相同，开发过程中不同剂型中间产品/待包装产品的存放时限需考察的内容各有侧重，申请人应结合剂型、中间产品/待包装产品的特点，合理设计考察时间点和检测项目。
二、存放时限的研究内容
存放时限研究工序的选择很重要，研究工序确定后，需要评估研究考察时间点和检测项目。时间点的选择可根据物料的状态并结合产品特性，设定不同的考察时间点。不同生产工序制得的样品的检测项目可不一致，检测项目应能反映产品质量的变化情况，酌情考虑可能影响其质量、安全性及有效性的指标，对相关物理、化学、生物学和微生物学等指标进行检测。WHO存放时限研究通用指南中提供了可供参考的存放时限研究的案例，主要以口服固体包衣片剂为例汇总了相关存放时限研究的工序、考察时间点和检测项目。
三、研究过程中的主要关注点
样品取样、存放和检测。2020年6月国家药品监督管理局食品药品审核查验中心在互动交流的问题答复中说明暂存时限样品在进行稳定性考察时，样品需满足以下条件：（1）产品应在相应的环境条件下储存（模拟最恶劣的贮存条件，可用恒温恒湿箱或真实的贮存条件）；（2）产品数量足够且应具有代表性；（3）产品的包装容器应与商业化生产产品相同或相似。建议申请人根据制剂中间产品/待包装产品的特性制定存放时限的研究方案，取样量应满足考察的要求，同时还要考虑取样的代表性，应能真实反映样品的实际存储情况。同时样品存放的环境条件应与暂存区域/生产工序的条件相同。如果存在跨车间转移，还应考虑转移时间和转移条件，必要时进行加速试验以证明短期偏离贮藏条件时的稳定性。
检测方法与检测标准的制定。试验研究所涉及的分析方法均应进行全面的方法学验证，关注分析方法能否满足检测要求。进行中间产品/待包装产品存放时限研究的质量标准一般应严于放行/货架期的质量标准，以保证中间产品/待包装产品更好地得到控制。在设定质量标准时，需要结合产品已有的稳定性研究资料。对于特定的产品，还需要考虑微生物限度，必要时应进行考察。
半满容器状态。容器的顶部空间对中间产品/待包装产品的质量有一定的影响，对于易氧化产品，可能存在降解风险，存放时限研究应代表最差情形时的条件。在这种情况下，顶部空间与受试容器容量的比例应至少大于常规生产中可能的最大情形。建议在考察存放时限时，应适当考虑中间产品/待包装产品存放容器的体积。
存放时间的确定。有文献报道，如果存放时限研究样品在60天的考察点符合要求，一般认为该阶段的存放时限可达45天。同样，如果考察时限超过72小时，一般存放时限定在48小时比较合理。通常，中间产品/待包装产品存放时间不应超过设定的存放时限。
