讲到清洁验证，我们先说其法规和指南，这样我们后续文章中部分的观点，我会直接写明来自于哪个法规指南，便于大家自行查阅。
需要注意的是，由于法规指南都来源于不同的机构，而不同的监管机构的理念可能彼此之间存在差异，就导致这些法规指南中可能存在部分不一致的内容，至于读者要遵守哪些法规指南，那还要基于读者产品的法规市场以及个人理解来决定。
下面我们将列出涉及清洁验证的相关法规指南：
1.GMP
首先我们要了解企业应当进行清洁验证是GMP的要求，无论是FDA、EU还是NMPA，都在GMP中列明了清洁的相关要求。不同的是FDA的21CFR属于“规章”，其只是写明了设备设施清洁合格的要求，并未使用过多的内容来描述清洁验证的内容，而是在指南或指导原则中写明了FDA的期望。而EU GMP和中国GMP的正文中写明了对清洁验证的要求。EU GMP附录15 Qualification and Validation中单独将清洁验证作为一节来进行了规定，NMPA在2015年发布的GMP附录：确认与验证中也单独将清洁验证作为其中的一个章节来进行了规定。不过需要注意的是EU GMP（Volume 4）在其法律法规体系中属于Guideline，是不需要强制执行的。而中国GMP最初是属于“部门规章”，但是国家市场监督管理总局在2022年8月份发布关于废止和修改部分规章的决定（征求意见稿）中，拟将GMP纳入“规范性文件”管理，但是无论是属于部分规章还是规范性文件，中国GMP都是要求强制执行的，所以大家如果要理解清洁验证的要求，应优先学习GMP中的内容。
2.官方机构指南
除了GMP之外，部分官方机构也发布了行业指南或者指导原则对清洁验证的相关内容进行了细化要求和说明，作者将部分官方机构发布的指南进行了整理汇总，详见下表：
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发布机构 |
指南名称 |
颁布年份 |
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FDA |
Guide to inspections validation of cleaning processes清洁工艺验证检查指南 |
1993年 |
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EMA |
Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities在共用设施中生产不同药品使用风险辨识建立健康暴露限度指南 |
2015年 |
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Questions and answers on implementation of risk-based prevention of cross-contamination in production and ‘Guideline on setting health-based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities’基于风险防止药品生产中交叉污染以及 “共用设施中不同药品生产风险识别所用基于健康的暴露限设定指南” 实施问答 |
2018年 |
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WHO |
Points to consider when including Health-Based Exposure Limits (HBELs) in cleaning validation清洁验证中包括基于健康的暴露限（HBEL）时的考虑要点 |
2021年 |
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PIC/S |
PI052-1 Inspection of health based exposure limit (HBEL) assessments and use in quality risk management基于健康的暴露限值（HBEL） 的评估及其在质量风险管理中的使用的检查指南 |
2020年 |
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PI053-1 Questions and answers on implementation of risk-based prevention of cross-contamination in production and ‘Guideline on setting health-based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities’基于风险防止药品生产中交叉污染以及 “共用设施中不同药品生产风险识别所用基于健康的暴露限设定指南” 实施问答 |
2020年 |
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CFDI |
药品共线生产质量管理指南（征求意见稿） |
2021年 |
3.行业协会发布指南或行业视角
部分行业协会例如PDA、ISPE等也发布了多个指南对“清洁验证”这个主题进行了细化的指导，详见下表：
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发布机构 |
指南名称 |
颁布年份 |
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PDA |
PDA TR29 Points to Consider for Cleaning Validation清洁验证考虑要点 |
2012年 |
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PDA TR49 Points to Consider for Biotechnology Cleaning Validation生物制药清洁验证考虑要点 |
2010年 |
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ISPE |
Cleaning Validation Lifecycle - Applications, Methods, and Controls清洁验证生命周期-应用、方法和控制 |
2020年 |
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APIC |
Guidance on aspects of cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants原料药工厂中清洁验证指南 |
2021年 |
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ASTM |
E3106-18 Standard Guide for Science-Based and Risk-Based Cleaning Process Development and Validation基于科学和风险的清洁工艺开发和验证的标准指南 |
2018年 |
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E3219-20 Standard Guide for Derivation of Health-Based Exposure Limits (HBELs)基于健康的暴露极限（HBEL）推导的标准指南 |
2020年 |
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Pharmaceutical online |
Cleaning Validation for the 21st century21世纪清洁验证 |
2019年 |
* 需注意的是，表中列明的指南并不一定是指导清洁验证内容的，但是部分指南对清洁验证过程中的某些内容很关键，例如HBEL的推算。
上述的法规指南都表明了监管方和行业协会的态度和目前的看法，不同于监管机构，行业协会在指南的指导方面具有更好的灵活度。但是自2015年EMA发布HBEL指南（Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities在共用设施中生产不同药品使用风险辨识建立健康暴露限度指南）之后，行业内都将HBEL作为清洁验证合格限度的算法之一，导致2015年后大量的指南或指导原则更新，我们也可以看出，上述列举的大部分机构，包括WHO、ISPE、APIC等都在2015年后更新了其指南，其主要升级的原因就是合格限度计算方法的更新以及生命周期概念的引入。
二、 清洁验证生命周期概念
FDA在2011年发布了《行业指南—工艺验证：一般原则与规范》，将工艺验证分为工艺开发、工艺性能确认、持续工艺确认。FDA在该指南中，将生命周期的概念引入到工艺验证活动中，将前端的工艺开发以及后端的持续工艺确认放入了工艺验证活动中，从此工艺验证不再是一次性的活动，而是一个持续监测并不断优化的过程。
同样，清洁验证也适用于该理念，PDA在2012年更新的PDA TR29《清洁验证考虑要点》中就已经引入了这个概念，将清洁验证也分为了清洁工艺的开发与设计、清洁验证/确认和验证状态的维护。而在2020发布的ISPE清洁验证指南、2021年发布的WHO清洁验证指南、APIC的清洁验证指南中也引入了这个概念，NMPA在2021年发布的《药品共线生产质量管理指南（征求意见稿）》中也引入了这个概念。
在后续发布的指南中，清洁验证的生命周期逐渐的完善化，目前主要是分为清洁工艺开发、清洁验证/确认以及持续清洁确认，简单来说，清洁工艺的开发就是对清洁工艺在实验室的研究和评估，确认清洁工艺的CQA和CPP，并进行实验室确认的过程，这个过程往往也涉及到清洁验证分析方法的开发和验证。而清洁验证/确认则是我们传统的连续3次的清洁验证，在这个过程中我们会进行取样并检测以证明我们的清洁方法是有效且稳定的。后续的持续清洁确认则是基于质量风险管理而制定出的后续监测方案，有可能只需要进行目测，也有可能是每批监测。我们将在正文中进行描述。
清洁验证的生命周期和工艺验证的生命周期是类似的，都是起始于清洁方法的开发和设计，从源头开始进行控制，结束于产品退市或方法取消，在过程中进行持续监测。但是也存在着很大的不同，相比于工艺验证中可能存在着大量的变异来源以及批内差异而言，清洁验证并没有这么复杂，关于统计学的应用也会比工艺验证略微简单，我们也会在后续对应章节中描述这块内容。
三、 清洁工艺的开发和设计
好，看到这里，我们终于开始进入清洁验证的正文了。我们先来讲讲清洁验证生命周期的第一部分：清洁工艺的开发和设计。实际上目前国内大部分厂家这块工作都是欠缺的，相比于清洁工艺的开发与设计，他们更愿意花费时间和金钱在产品生产工艺的开发和设计上，特别是FDA在近年来推行QbD（质量源于设计）的理念，大部分企业都在产品工艺开发上投入了大量的时间和金钱，进行DOE（实验设计）或OFAT（单因子法），而在清洁方法的开发上，他们甚至连简单的实验室模拟都不做，仅仅是给生产提供部分溶解度信息，由生产车间使用通用方法来进行清洁，而这也往往是后续清洁验证失败的主要原因之一。
那么我们今天就来讲讲清洁工艺开发和设计需要做什么呢？
在我们开始这个话题之前，我们回答这么2个问题：
a）清洁的目的是什么？
b）清洁验证的目的是什么？
先回答第一个问题，清洁的目的是为了将污染物去除，来防止污染和交叉污染。
第二个问题EU GMP和中国GMP进行了解答，我们看一下：
EU GMP：清洁验证是有记录的证据表明，给定的清洁规程有效且可重复地去除了污染物、先前产品的残留物与低于预定义阈值的清洁剂。目的是证明清洁过程始终符合预定的验收标准。
中国GMP：清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。
EU GMP说的比较拗口，我们来转化成白话，既清洁验证的目的是为了证明清洁方法的有效性和持续性，证明清洁方法能够持续有效的将共用设备中污染物清洁至合格标准，防止污染和交叉污染。
在我们转化的这句话中，我们有这么几个关键词：清洁方法、公用设备、污染物、合格标准。
我们清洁工艺的开发和设计就是围绕着这几个关键词来进行的，而这几个词也是我们第二阶段进行验证的主要元素。我们需要在清洁工艺开发阶段将这几个关键词搞清楚并且经过测试和确认，并在第二阶段来证明他们。
1.污染物
首先我们要考虑我们需要去除和检测的污染物是什么？很多人会说我们去除和检测的污染物就是API，真的是这样么？如果我们设计的清洁方法是首先将API进行灭活或结构破坏，那么我们最终带入下一个产品并进行检测的污染物是什么呢？如果这个问题搞不清楚，对整个清洁验证工作的影响是巨大的。
一般来说，主要的污染物是API，但是如果基于研发数据证明API在设备储存条件下会快速的降解或者类似于大分子产品（我们需要对其进行结构的破坏和灭活），那么应当对降解产物的去除进行评估和分析；
某些情况下，辅料也有可能会对下批产品造成危害，但是这种可能比较小，我们也可以依靠FDA的辅料数据库等来作为数据支持证明辅料的危害性；
当生产过程中使用的清洁剂不会在下个产品引入时，我们应当将清洁剂作为我们清洁方法的一个目标；
对于后续品种有微生物限度要求时，应考虑如何对微生物进行控制，包括但不限于微生物的清洁以及后续的保存（CHT概念的引入）；
当后续品种有细菌内毒素的控制要求时（例如静脉注射剂或其API），应考虑对微生物和细菌内毒素进行控制。
2.公用设备
产品要使用的设备在清洁方法开发阶段也是需要考虑的一个因素，除去某些昂贵的生物药可以使用一次性设备外，大部分药品还是使用的公用设备，那么在开发清洁方法时应考虑设备方面的某些因素。
简单来说，设备方面需要考虑的因素主要分为以下几类：
功能：我们需要考虑设备具备哪些功能，例如是否具备CIP/COP的功能。了解设备的功能对于清洁方法的开发是极为有利的，因为可以避免我们少走很多弯路，想想吧，如果一个CIP的设备，我们开发了一个手动清洁的方法，我们势必还要进行二次调整，甚至需要重新对设备进行确认；又或者说我们开发了一个高压力的清洁工艺，但是设备的喷淋球仅能提供较低的压力，那么我们还需要继续调整方法。需要注意的是，某些产品研发阶段时尚不能确定后续的生产地点或设备时，可以先开发初步的清洁方法，后续根据设备差异性分析来进行进一步优化，或者也可以将产品的溶解度等信息提供给CMO公司，由他们来进行清洁方法的开发。
材质：设备材质对于清洁来说是很重要的一个因素，我们需要在实验室使用相同材质的小型设备表面来进行模拟和研究，以确保产品与设备材质之间是否存在吸附等不易清洗的特性。另外，我们也需要使用相同材质的小型设备表面来对方法学进行部分研究，例如擦拭回收率等等。原则上来讲，每种材质都应当进行相应的研究，但是如果有数据证明某种材质比另一种材质更容易清洁和擦拭，则可只进行最难清洁表面的相关研究。需要提醒的是，如果表面材质比较难获得，最好在采购设备的时候就直接向设备供应商索要材质模型。
结构：设备的结构同样是我们在清洁工艺开发阶段需要考虑的重要因素，特别是当设备可能存在多孔、死角、污物累计的区域时，在开发清洁方法的时候应着重对这些区域进行清洁，必要时开发单独的清洁方法或流程。而这些区域往往也是我们在进行清洁验证时的取样区域。
确认：了解到设备确认的信息也有助于我们清洁方法的开发，因为我们清洁方法中很多的参数都需要设备本身来进行输出，例如温度、压力等，所以了解到设备确认的信息有助于我们开发方法的时候尽可能选择在参数范围内的。应着重关注清洁方法CQA和CPP所涉及的相关部件的确认状态和范围。必要时，应重新对设备进行确认。
3.清洁方法
确定了污染物和公用设备后，我们就可以开发清洁方法了。一般都是在实验室进行初步研究，通常包括对污物和相关工艺设备表面组合进行筛选，采用代表性污物和相关设备表面的材质试样测试残留的可清洁程度。清洁条件可根据实际生产中的污物-表面组合选定。
常规的清洁方法有2种，物理清洁和化学清洁，我们在清洁过程中可以根据清洁的关键程度（批次间清洁、更换产品清洁）选用其中的1种方法或2种方法共用。物理方法往往是通过物理清洁、冲洗等方式将污染物从设备表面去除，而化学方法往往是依靠与污染物反应或者破坏的方法将污染物去除。之前有人员反馈如果污染物不溶于或微溶于水时，是不可以拿水来作为清洗剂的，这种观点其实是不准确的，虽然污染物不溶于或微溶于水，但是我们同样可以使用水对污染物进行物理冲洗，然后将其从设备表面上脱落下来。
常见的清洁方法通常设计为以下流程：
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步骤 |
功能 |
注解 |
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真空或预冲洗 |
去除易溶性和/或非粘附的残留物。 |
洗涤步骤之前减少污物负载。 |
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清洁溶剂洗涤 |
去除可溶且干燥的残留物，通过降解、加热和/或用洗涤剂润湿来溶解污物。 |
污物和生物负荷除去的第一步；经常在较高温度下进行；可包括碱性洗涤剂或碱金属氢氧化物、酸性洗涤剂或酸、两者的组合，或者可以是一种溶剂或溶剂的混合物。 |
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冲洗 |
去除悬浮或溶解的污物，如果适用，除去清洗液。 |
可能包括一系列的喷淋冲洗，并可包括用更高级别冲洗溶剂的最终冲洗。 |
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干燥 |
除去水和其它溶剂。 |
可以通过空气或氮气吹干，或通过加热完成。除去水分时可辅以有机溶剂的最后冲洗。 |
需要注意的是，如果产品生产工艺是持续生产，一个生产周期后才进行转产清洁的，往往认为生产周期末的污染物残留是最多的，应作为最差条件来考虑（PDA TR29），但是如果清洁工艺开发的时候能够证明每次的真空或预冲洗都能使污染物残留与单批的残留是类似的情况下，则是可以不将生产周期作为最差条件的。
清洁方法开发后，应参照工艺验证的方法定义CQA（关键质量属性）和CPP（关键工艺参数），并可根据情况进行DOE或者OFAT试验。
4.合格标准
近些年来，人们逐渐认识到零风险是不存在的，低风险是可以接受的。对于清洁验证来说也是一样的，污染物完全被去除是不现实的，他们清洁到低于可接受的标准就是合理的。
在EMA发布HBEL指南之前，常见的清洁合格标准限度有以下几种算法：
（1）基于最大产品日剂量
这种算法，简单来说，就是允许残留物在下一产品的最大日服用剂量时低于污染物本身最小日服用剂量的1/1000，是按照杂质指标控制的。因此公式也很简单：
ARL=污染物最小日剂量/（下一产品最大日剂量✖1000）
当存在多个下一产品时，应选择最严格的一个，既日服用剂量最大的那个产品。若下一产品不是每日服药的，则应进行剂量的转换，保持分子和分母剂量的一致。
这种算法是制剂产品最常见的算法之一，需要注意的是，ARL在这里代表的是比例或者浓度，既上一个污染物在下一个产品中所允许的比例，如果需要具体的数值，还需要结合下一个产品的最小批次量MBS来计算。一定要理解ARL的定义，这样的话，才能理解后续10ppm的定义。
（2）基于毒性
在HBEL指南出现之前，也有部分企业基于毒性或者毒理学数据来计算残留限度，PDA TR29在2012年更新的版本中就给了使用PDE的方法来计算污染物的残留合格标准。但是由于该理念太超前，导致PDA TR29中PDE计算举例中存在多处与EMA指南不一致的内容，那我们当然还是参考最新的法规指南来执行。
该算法在之前更多的是作为参考，因为PDE等算法并未统一，导致大家使用该种算法的频率不高。
（3）默认值（10ppm）
10ppm也是使用比较多的算法之一，特别是在API领域，因为部分API可能并不了解后续产品的用法用量，特别是创新药。而使用10ppm有一个非常重要的原则就是你应当先基于其他算法计算出ARL来，然后再和10ppm进行对比，当10ppm更严格时，可选择10ppm的算法（PDA TR29）。其实就上面这句话看来，10ppm的方法实际上并没有被认可，它只是一种更严格的整数计算方法而已。按照这个逻辑来说，当1ppm＜ARL＜10ppm时，我也可以选择1ppm来作为默认值。
上文讲到了ARL是比例，这里可以看出来10ppm的性质也是比例，如果要知道具体的残留限制，还需要结合后续产品的最小批次量MBS来计算。而有的公司直接将10ppm作为残留限度来计算，肯定是不合理的做法。
需要注意的是，在APIC的清洁验证指南中，其写明由于API后续的步骤很多，还包含很多除杂步骤，故其认为可使用50ppm或100ppm。
而在EMA发布HBEL之后，几乎所有的相关指南都进行了更新，详见下表：
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发布年份 |
法规指南名称 |
清洁残留限度 |
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1993 |
FDA清洁验证检查指南 |
限度必须在科学上是合理的，例如1/1000日剂量、10ppm |
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2010 |
中国GMP附录15 |
活性物质残留限度标准应当基于毒理试验数据或毒理学文献资料的评估建立 |
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2012 |
PDA TR29 |
1/1000日剂量、PDE/ADE、TTC、10ppm |
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2014 |
EMA HBEL指南 |
应推导出HBEL来识别共用设备中的交叉污染 |
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2015 |
EU GMP附录15 |
基于毒理学数据，参考EMA HBEL指南 |
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2015 |
PIC/S GMP指南附录15 |
基于毒理学数据，参考EMA HBEL指南 |
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2018 |
EMA HBEL问答 |
可使用HBEL作为清洁验证的限度 |
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2020 |
PIC/S HBEL推导备忘录及问答 |
采用HBEL作为清洁验证的限度 |
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2021 |
WHO清洁验证指南 |
HBEL，但是传统的限度若低于HBEL限度，可继续使用 |
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2021 |
APIC清洁验证指南 |
HBEL、TTC、通用限度（例如10ppm） |
我们可以看出，在2015年之后，几乎所有的行业指南都推荐优先使用HBEL的算法来进行计算残留限度，而传统的算法则可作为参考方法或作为警戒限来使用（当传统限度低于HBEL时）。
HBEL的算法公式：
ARL=HBEL/下一产品最大日剂量
但是我们刚刚说到了ARL实际上就是一个比例，不能够直接用来计算检测残留，那我们下一步应如何换算呢。
首先我们将上一个产品最大所允许的残留量算下来，我们用MAC或者MACO来表示：
MACO=ARL✖MBS（下一产品最小批次量）
有的同学可能就问了，这个MBS是指的API的用量还是指的制剂所有的API+辅料的用量呢？
这里要看我们前面ARL计算的时候所用的下一产品最大日剂量的选择了，你是选择的按API计还是按照片重计，若按照API计，则MBS应为API用量，若按照片重计，则MBS应为所有的API+辅料的用量。两者其实相差不大，在有安全因子的前提下，不会有过大的波动，API的计算方法更准确一些，但是针对像21金维他类似的复方产品，使用片重则会更方便一些。
得到MACO值后，我们就得到了所有公用设备上所允许残留的污染物的限制了，那如何转化成淋洗法或者擦拭法么？我们需要进一步的转化，既然整个设备上的污染物残留量我知道了，是不是单个设备上的污染物残留我也知道了呢？当然知道了，我们只需要将MACO分以下就好了。例如我一共3个设备，每个设备内表面积是100cm2，污染物MACO值是300g，那我每个设备的残留MACO值就是：300g/3=100g，每平方厘米的MACO值就是：300g/（3✖100cm2）=1g/cm2。
那后续就简单了，如果使用淋洗法，我们就用这个设备的MACO值来除以淋洗水体积，就可以得出检测浓度的限值了。而擦拭法则可以根据擦拭面积和溶出液体积来进行检测浓度限值的计算了。
合格标准大体的算法就是上述内容了，但是呢，清洁验证麻烦就麻烦在这些细节部分，对于限度的计算还有很多内容需要明确，但是介于篇幅太长，我们在第二阶段的时候再来讨论合格标准的其他问题。
5.分析方法
其实分析方法也算是合格标准的一部分，因为既然制定了标准限度，就应当有合适的检测方法，但是介于我们合格标准占用了太长的篇幅，我们就单起一节来说分析方法。
分析方法可分为专属方法（例如HPLC、GC等）和非专属方法（例如TOC、电导率等）。两种方法各有利弊，但是优先推选专属性的方法。只有当污染物类别比较多，不好区分（例如生物药灭活后）时，才建议使用非专属方法，但是非专属方法应额外考虑空白的影响。
专属方法和非专属方法的优缺点见下表：
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方法分类 |
优点 |
缺点 |
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专属方法 |
可以明确的分析出污染物的大小与结构；污染物检测水平能够明确的反映出设备污染水平；可使用多种萃取液或提取溶剂。 |
开发和检测时间比较长；只有污染物是明确的才可以使用专属性的方法。 |
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非专属方法 |
开发时间比较短；检测时间比较短 |
认为所有相应响应均为杂质，当结果超出标准时，无法提供足够的信息；通常稀释倍数较大，影响灵敏度；部分方法受溶剂的限制，例如TOC仅能用水。 |
任何方法都要经过验证或确认，验证项目参照ICH Q2，一般包括：准确度、精密度、专属性、检测限、定量限、线性、范围、耐用性和回收率。这里所说的回收率不是准确度检测的样品回收率，而是清洁验证活动中的擦拭回收率或者淋洗回收率，这个我们在下面单独开一节单独来讲回收率。
清洁验证中的非专属性分析方法不用额外进行专属性方法的补充。
要在验证前进行方案的设计和讨论，合理的设计可以一次性的完成相关验证工作。
虽然大部分的污染物最终定义都是API，但是由于污染物残留量很少，常规的API含量分析方法验证完成并不能代表方法的适用性，应当使用有关物质方法学验证策略来验证API污染物的检测方法。
下表中是验证项目的部分关注点：
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序号 |
验证项目 |
目的及关注点 |
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1 |
准确度 |
应选择三个浓度各做三次，浓度范围应至少包含LOQ至合格限度。 |
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2 |
精密度 |
包括重复性、中间精密度和重现性。 |
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3 |
专属性 |
确保其它的物质对污染物不造成干燥；非专属性方法不需要进行此项目。 |
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4 |
检测限/定量限 |
可使用不同的方法确定，例如信噪比等。 |
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5 |
线性/范围 |
浓度范围应至少包含LOQ至合格限度。 |
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6 |
耐用性 |
对分析方法中有可能产生波动的参数进行微调进行验证。 |
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7 |
溶液稳定性 |
与验证标准溶液和样品可以保留多久的时间。 |
在某些情况下，例如生产IND阶段的产品时，企业并不进行清洁验证，而只是进行清洁效果确认，在这种情况下，往往不需要进行完整的分析方法验证。
通常这种情况下，工厂使用限度法代替残留检测法。这种检测可以用于临床生产的确认批（如果在线性范围内进行全面验证则成本可能较高）。
这种检测通常不能证明清洁工艺的重复性或耐用性，除非检测结果远远低于可接受限度。
当检测结果接近残留限度时，往往需进行评估后才能决定是否可以放行。
四、 总结
清洁工艺的开发和设计主要是针对以上几点进行合理的实验室研究和评估，并根据产品、设备等特性设定清洁方法的CQA和CPP，必要时进行DOE或者OFAT的研究，并最终形成开发报告。但是基于目前国内MAH的制度，很多CRO公司或者MAH尚不明确后续CMO或者生产工厂的具体情况，这个时候也可以将部分研究工作后延，放到第二个阶段正式实施前完成。
在第一阶段清洁工艺开发和设计阶段完成后，应形成书面的相关资料后方可进入第二阶段，书面的资料一般包括但不限于：
清洁工艺开发和设计报告；
实验总结；
方法学验证方案及报告；
CQA和CPP评估报告。
