【问】上市后变更研究中，因明胶交联，胶囊在体外溶出试验中出现崩解和溶出迟缓导致溶出度不符合标准，是否可以加入蛋白酶缓解？
【答】明胶交联可能导致溶出过程中囊壳内部或外部表面形成不溶于水的薄膜，阻止胶囊填充物的释放。痕量醛（如甲醛、戊二醛、乙二醛等）引起的交联是最常见的，此类交联需要使用酶断裂交联的肽键。经研究表明确实为明胶交联导致胶囊溶出度不符合标准的，可以在溶出介质中添加酶。
申请单位首先在注册申请时，应充分考虑因明胶交联现象对溶出度考察结果的影响。建议通过在辅料中掺入一定量的甲醛或其他交联剂、或者将胶囊暴露于甲醛蒸汽中、或者将胶囊暴露于高温高湿条件下，人为制造明胶交联囊壳，对使用酶的必要性进行论证，建立合理的溶出方法，如溶出介质中使用酶的类型、数量、孵育时间等，酶的选择可参考美国药典。
由于明胶原料来源和生产工艺的不同，不同生产厂家的明胶强度可能存在差异，甚至同一厂家不同批次也会不同。生产中应对囊壳质量以及供应商进行适当的风险评估，采取适当的控制手段。
在上市后变更研究中，如出现崩解和溶出迟缓导致溶出度不符合标准的情况，应充分查找原因。如为胶囊壳/明胶供应商变更导致，应评估变更的必要性、合理性是否对变更后药品质量产生影响；如为其他变更情况，应基于注册申请时积累研究资料，确定能否添加酶以及具体的溶出方法。
参考文献：马骏威，安娜（国家药品监督管理局药品审评中心）《胶囊剂溶出度方法及影响因素的探讨》
