摘 要
尼古丁替代疗法药物已广泛应用于戒烟治疗。尼古丁药用咀嚼胶作为口服和粘膜载药系统，起效较为迅速且安全性良好，一定程度能够提高患者依从性。通过检索国外相关审评报告和文献资料，本文分析了国内外上市的药用咀嚼胶情况，对尼古丁咀嚼胶的药学研究进行了探讨，重点关注处方工艺和质量控制（性能检测）等研究，为其研究开发提供一定的参考。
烟草依赖是严重影响人类健康的慢性病，是重大的公共卫生问题。药物治疗是戒烟治疗的有效方法，我国于2015年发布了《中国临床戒烟指南》，有利于指导戒烟干预工作、保护国民健康。尼古丁替代疗法（NRT）可以通过替代一些通常从香烟中获得的尼古丁来帮助吸烟者戒烟。目前我国批准上市的戒烟药包括为尼古丁舌下片和尼古丁咀嚼胶，另外2种非尼古丁类戒烟药为酒石酸伐尼克兰片和盐酸安非他酮缓释片。美国《烟草使用和依赖临床指南》推荐的一线临床戒烟药还包括多种尼古丁替代疗法药物，如尼古丁吸入剂、尼古丁含片、尼古丁鼻喷剂和尼古丁贴剂。
药用咀嚼胶（MCG）作为药物递送系统，目前已在欧洲药典（EP）和美国药典（USP）（通则<1151>药物剂型中的Medicated gum）提及。EP对MCG的定义、生产和检测有专门章节介绍：MCG为主要由咀嚼胶基质组成的固体单剂量制剂，用于咀嚼而非吞咽。其中包含一种或多种通过咀嚼释放的活性物质，活性物质在唾液中溶解或分散后，用于口腔疾病的局部治疗或通过口腔黏膜或胃肠道吸收后的全身递送。USP在通则<1151>药物剂型和<1004>黏膜药物-性能检测中也对Medicated gum进行了介绍。
本文结合上市药物的相关文献，针对尼古丁咀嚼胶从处方工艺研究、质量研究控制等方面探讨本品仿制药药学研究可以关注的问题。所述内容仅代表个人观点。
1、 常见的药用咀嚼胶
1.1 药用咀嚼胶药物
从MCG的胶基中释放后溶解或分散于唾液中，通过局部释药或者通过口腔黏膜吸收经颈静脉全身递送。目前MCG已广泛应用于预防治疗维生素缺乏症、疼痛、晕动症等，也用于戒烟、获得清新口气、消毒杀菌、抗龋和抗真菌等。本文列举了部分国外市售MCG产品，见表1。丹麦费廷药业公司在MCG释药系统研究方面有丰富经验，上市多个产品，包括Nicorette、Fluorette、Travvell等制剂。
1.2 尼古丁药用咀嚼胶
目前咀嚼胶国内上市仅有原研产品尼古丁咀嚼胶（持证商McNeil Sweden AB，商品名Nicorette、力克雷），上市规格为2 mg和4 mg。另外曾有Fertin Pharma A/S、GlaxoSmithKline Consumer Healthcare A/S等企业申报尼古丁药用咀嚼胶上市生产。
国家药品监督管理局药品审评中心发布的《化学仿制药参比制剂目录》（截至第68批）已公布尼古丁咀嚼胶的4个参比制剂，包括原研进口（编号10-237、10-238，规格分别为2 mg和4 mg，持证商为McNeil Sweden AB）和未进口原研药品（编号61-64、61-65，规格分别为2 mg和4 mg，持证商为McNeil Denmark ApS，欧盟上市）。
2、 尼古丁药用咀嚼胶药学研究探讨
2.1 处方工艺
药用咀嚼胶包含无味的由天然或合成弹性体（elastomers）等组成的胶基（不溶性辅料），可能包含其他辅料，如填充剂、增塑剂、软化剂、甜味剂、矫味剂、稳定剂和着色剂等。目前合成胶基常被用作胶基弹性体，包括如聚异戊二烯、聚异丁烯、异丁烯-异戊二烯共聚物、苯乙烯-丁二烯橡胶、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯等。常见的无机填充剂可增加MCG的可咀嚼性，包括碳酸钙、碳酸镁、二氧化硅和滑石粉等，有时候蜡（如微晶蜡、石蜡、蜜蜡和巴西棕榈蜡等）也可以替代填充剂；增塑剂包括甘油酯、丙二醇、卵磷脂和低分子量聚乙烯二醇（PEG）等；甜味剂可以增加甜味提高患者顺应性，如糖（麦芽糖、糊精、果糖等）、糖醇（山梨醇、甘露醇、木糖醇等）和人工高强度甜味剂（阿斯巴甜、三氯蔗糖、糖精等）；矫味剂还能掩盖味道，例如有常见的薄荷、柠檬等。
仿制尼古丁咀嚼胶Nicolex的欧洲审评报告中指出：此仿制制剂采用Nicorette作为参比制剂，Nicolex为矩形包衣咀嚼胶，处方中包含15%尼古丁树脂酸盐作为活性物质（API），每片总重为1 150 mg。辅料主要有胶基（包含二叔丁基羟基甲苯， BHT）、碳酸钙、木糖醇、无水碳酸钠、碳酸氢钠、乙酰氨基磺酸钾、三氯蔗糖、L-薄荷醇、滑石粉、麦芽糖醇、二氧化钛麦芽糖醇液体、巴西棕榈蜡。主要辅料执行EP标准，胶基和矫味剂（薄荷、柠檬和Coolmix）执行了内控标准。同时说明存在主成分过量投料情况。二叔丁基羟基甲苯其作为抗氧剂可以防止尼古丁等的氧化，对其用量进行了研究。无水碳酸钠和碳酸氢钠作为缓冲系统，可以调节口腔内pH为弱碱性，有利于咀嚼时尼古丁[尼古丁pKa值为8.2（pKa1）和3.4（pKa2）]的释放。包装为聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯固体药用硬片（PVC/PVDC）和药用铝箔。每个泡罩装有10或12片咀嚼胶片。仿制制剂通常可结合选定的参比制剂等确定关键质量属性，通过处方研究明确辅料种类和用量的筛选依据。若存在过量主成分过量投料，需提供充足的依据。
Nicolex采用的原料药为尼古丁树脂酸盐，是一种非挥发性固体粉末，是由15%尼古丁、61%离子交换树脂和24%甘油组成的复合物。在弱碱性或弱酸性pH条件下时，尼古丁可以逐渐从离子交换树脂中释放。关于尼古丁原料药，USP、EP、英国药典（BP）收载了尼古丁，EP收载了二酒石酸尼古丁和尼古丁树脂酸盐，USP收载了尼古丁离子交换树脂。尼古丁为无色或棕色粘性液体，具有挥发性和吸湿性，尼古丁树脂酸盐较纯尼古丁相对更为稳定。尼古丁含有1个手性中心，EP对其比旋度进行了控制，收载了A-F共7个特定杂质、其他单个杂质和总杂质。
咀嚼胶制备方法常见的包括传统热熔法、冷冻后压片法和直接压片法。较常使用的传统方法多为胶基软化或融化放置在混合器中，活性成分和其他辅料在一定时间内按顺序加入搅拌混合形成胶体，后通过挤出机挤出，经一系列的辊将其辊压形成薄片，添加部分辅料防止胶片粘连等，在受控的温度和湿度下刻划切割为胶片（也有包含包衣、抛光等步骤），最后进行包装。直接压片法则使用特殊设计的可自由流动、可直接压实的胶材粉末，通常由多元醇、糖和胶基等混合组成。如已经上市的Cafosa公司的辅料健康胶，可以直接通过常规压片机生产，较为经济高效且可处理热敏性或者水敏感的活性药物。仿制制剂通常需提供较为详细的工艺描述，确定关键工艺参数及控制范围、过程控制情况等。列明主要的生产设备信息且能满足拟定批量要求。对于小规格产品，通常需对混合步骤的含量均匀度进行验证。
2.2 质量研究与质量标准
关于制剂，尼古丁制剂国内外药典收载情况包括，英国药典2020版（BP2020）收载了尼古丁树脂盐咀嚼胶、尼古丁舌下片、尼古丁鼻喷剂和尼古丁透皮贴剂等，USP收载了尼古丁离子交换树脂咀嚼胶和尼古丁透皮贴剂。中国药典目前尚未收载尼古丁及相关制剂。
质量属性通常应包括但不限于性状、鉴别、有关物质、溶出度和含量等。另外EP对药用咀嚼胶检测提出了一些要求，包括“2.9.40”剂量单位均匀性、“2.9.6”含量均匀性、“2.9.5”质量均匀性和“2.9.25”溶出度。在建立质量标准时通常可以结合药典收载情况和制剂特性等拟定适宜项目，容易遗漏判定依据（如含量均匀度、溶出度等是否按中国药典判定）。例如Nicolex的欧洲审评报告中指出：放行标准中包括性状、气味、含量、尼古丁鉴别、体外溶出、有关物质和微生物限度，在货架期标准中包括性状、含量、有关物质和体外溶出。
溶出度是有效控制产品质量的重要指标，需拟定合理的方法和限度。MCG在固体状态时几乎无释放，无法用常规溶解试验进行检测。在进行溶出度测定时首先需要模拟人体咀嚼过程。EP收录了2种MCG的体外溶出特殊装置，2种装置都经过了充分的研究和文献报道，是MCG质量控制和研究开发中进行药物溶出测试的有力工具。
装置A，样品放置在温度受控的中央咀嚼室中，并受到2个相反方向绕轴旋转的水平活塞的旋转力以模拟咀嚼过程。垂直活塞用于确保MCG保持在合适的位置。
装置B，最早由Wennergren 等设计并已收录入EP7.4版。咀嚼胶测试仪包括1~6个咀嚼模块。每个模块由1个试验池、1个带有上咀嚼面的垂直轴、1个带有下咀嚼面的基础室、1个用于上下咀嚼动作的装置和1个用于垂直轴的旋转装置等组成。在测试过程中，通常MCG放置在下咀嚼面上，可以夹在上下咀嚼面上的2个圆形塑料网之间，比如可以使用孔径为1.4 mm、直径为0.405 mm的尼龙网等。上下咀嚼面之间的距离可以设置为最大5 mm，旋转角度约为20°。MCG是由上下咀嚼面带动模拟咀嚼。咀嚼程序通常为上咀嚼面围绕其轴线旋转（不能上下移动），下咀嚼面通过装置上下移动（不能旋转），基础室跟随下咀嚼面运动。通过下咀嚼面的上下移动以及上咀嚼面的剪切（旋转）运动，从而对MCG进行咀嚼，同时局部搅拌溶出介质。上咀嚼面为扁平的，下咀嚼面边缘向上成45°角（呈平底的碗状），以防止在咀嚼期间药用咀嚼胶的滑动。目前装置B已有市售产品，例如瑞典AB FIA Odarsl vs mlla公司官网有具体产品介绍、相关文献和使用视频等，可以帮助较为直观的理解装置B具体使用测定过程。
EP建议在使用此2个装置时，需考虑咀嚼频率，溶出介质的组成、体积和温度，取样时间和方法、咀嚼胶内残留物或溶解介质内物质的分析、分析方法等。通常在咀嚼室（或基础室）中加入pH值为6的磷酸盐缓冲液20 mL（也可为其他介质），通过外部电动设备（装置A）或使用恒温装置（装置B）将介质温度保持在（37±0.5）℃，设置恒定的咀嚼频率最高达每分钟60次。在拟定的咀嚼时间停止咀嚼，通过合适的方法取样，测定溶出介质或者MCG残留物内的主成分含量。需连续对6片MCG进行试验。
2.3 稳定性研究
稳定性研究通常参考ICH相应的指导原则进行，明确各规格稳定性样品的批次、批量、生产日期、考察条件等，确定稳定性考察方案。例如Nicolex的欧洲审评报告中指出：采用商业化规模的批次进行了加速条件（40 ℃/75% RH）、长期条件（25℃/60%RH）和中间条件（30 ℃/65% RH）的稳定性试验。另外考察了冻融、光稳定性等。因为加速条件下稳定性明显变化，且结合24个月长期稳定性数据，拟定了贮藏条件“贮藏温度不得高于25 ℃”，拟定有效期为24个月。
3、 讨论
我国目前尼古丁替代疗法药物的研发相对缓慢，暂无国产尼古丁咀嚼胶上市。尼古丁咀嚼胶仿制制剂在进行药学研究时，可以结合国外审评报告等文献资料对参比制剂进行分析，对咀嚼胶特殊的检测项目（特别是溶出度研究）着重分析，通过拟定合理的质量标准和控制限度，制定科学的质量控制策略。
