【问】我想咨询下，对于无菌生产制剂企业，与产品直接接触的胶塞是否能重复清洗灭菌？如果可以，一般建议的频次是多少？需要开展胶塞相容性试验吗？只进行稳定性考察，能否接受？

【答】无菌制剂生产中与产品直接接触的胶塞原则上不允许重复清洗灭菌，如企业拟重复清洗灭菌，必须开展研究，要有数据证明重复清洗灭菌后的胶塞对产品质量、稳定性等不产生任何不良影响。感谢您对我们工作的理解和支持。

缺陷案例：

案例一：国家药监局对珠海某药企的飞行检查通报：关于注射用克林霉素磷酸酯使用的橡胶塞，企业允许已灭菌未使用的零头胶塞退回仓库进行第二次清洗灭菌使用，但未开展胶塞二次灭菌的风险评估和质量分析。部分胶塞经三次清洗灭菌后使用。

检查结果：不合格，收回GMP证书。

案例二：FDA对Unique Pharmceutical, Ltd的检查报告：

Container closure systems do not provide adequate protection against foreseeable external factors in storage and use that can cause deterioration or contamination ofthe drug product. 

容器封闭系统不能提供足够的保护，防止在储存和使用中可预见的外部因素导致药品变质或污染。

Specifically, your phannacy techn icians repeatedly sterilize rubber vial stoppexs by autoclave, but there is no procedure that limits the numbet- o f times a stopper may be autoclaved. On 3/17/2014, we observed a technician using previously autoclaved rubber stoppers to fill an autoclave bag and re-load the autoclave. This allows for a minimum oftwo autoclave cycles accumulated fur those stoppers used during the processing of Dexamethasone Acetate 8mglmL, lot #86972.

具体来说，你们的技术人员使用高压灭菌器对玻璃瓶橡胶塞进行重复灭菌，但没有程序限制对胶塞进行高压灭菌的次数。2014年3月17日，我们观察到一名技术人员使用之前已经高压灭菌的橡胶塞放入高压灭菌器灭菌。这使得在生产醋酸地塞米松（8mg/mL，批号86972）期间使用的胶塞至少累积两次高压灭菌器循环。