【问】开展有因无菌工艺模拟试验的主要情形及注意事项有哪些?

【答】1、当产品或生产线发生变更时，均应按照书面的变更控制系统规定的流程进行全面评估。对于可能影响产品无菌性的变更，如设施或设备的重大改进、生产线配置的变更、人员的重要变动、直接接触产品设备的变更等，应当通过无菌工艺模拟试验对整个工艺过程的无菌保证能力变化进行评估。

无菌工艺模拟试验的验证次数应基于风险评估的结果来判断，评估考虑的方面包括但不限于:对于无菌界限的影响、对产品容器密闭系统的影响、对生物负载控制措施的影响、对无菌人员操作的影响、对厂房环境控制的影响。

2、当出现异常状况时，如环境监控结果或趋势异常、连续的最终产品无菌测试失败、无菌区环境相关的重大偏差(如空调系统故障)等也可以在纠偏行动完成后，通过培养基灌装来验证工艺过程是否仍然受控。当培养基灌装的结果表明工艺过程可能失控时，应进行调查，确定污染源及问题的范围。纠偏措施一旦制定就应再次进行工艺模拟试验，以确认缺陷已得到纠正，工艺已返回受控状态。当调查的结果还不足以明确培养基灌装失败的原因时，有必要采取提高无菌保证水平的措施，并进行三批连续成功的试验以确认工艺已返回受控状态。

3、如果长时期无任何活动，或要退役搬迁一条生产线之前也推荐进行一次周期性无菌工艺模拟，以对先前进行的商业生产批次的无菌状态做一个客观评价。对于因其他原因停产一定周期的生产线，在恢复正式生产前应进行无菌工艺模拟试验。对于该停产周期的评估，不应拘泥于时间长短的界定，而应尽可能考虑所有可能影响无菌风险的因素，例如期间厂房设施状态、人员资质状态、环境维持状态班次结构变化等共同决定是否需要进行无菌工艺模拟。

来源:药品GMP指南第2版无菌制剂上册(P444-445)