近期，东南大学白晶副教授和新加坡国立大学李俊教授在科爱创办的期刊Bioactive Materials上联合发表综述文章：“结构-功能”一体化的可降解Mg/聚合物复合材料：设计、制造、性能及生物医学应用的最新进展。该文详细总结了高强韧可降解的Mg/聚合物复合材料的设计思路，加工策略，构效关系，降解速率的影响因素和生物学功能及其机制，并针对可降解材料提出了实时且全面的评价方法；同时，展望了Mg/聚合物复合材料在将来临床转化方向面临的机遇与挑战。

一、可降解Mg/聚合物研究趋势及热点方向

随着科技的进步和生活水平的提升，传统的生物惰性金属材料往往存在组织修复速率慢、需要二次手术取出等棘手问题，无法满足人们的对先进医疗技术的需求。与之不同的是，生物可降解金属具有生物活性，降解产物有利于加速局部组织的愈合过程，且代谢终产物可以被排出体外，这缓和了患者与落后的医疗水平的矛盾。目前，可降解金属材料主要为Mg、Zn、Fe及其合金。可生物降解金属被认为是革命性的医用材料，因为它们具有如下两个显著的优势:(i)它们无需二次手术移除，减轻了患者的多重负担。(ii)它们的综合力学性能比聚合物、陶瓷和生物玻璃等其他可降解材料更优越，也比其他不可降解金属更接近天然骨，从而减少了应力屏蔽效应的产生。在这三种可降解金属中，Mg金属的力学性能相对较弱但是具有最接近天然皮质骨模量的性质。通过合金化或变形加工等方式可以获得杨氏模量在37.5‑65.0GPa、极限抗拉强度在190‑250MPa的Mg合金(图1(A))。

除了可降解金属材料外，可降解聚合物材料因其原材料来源广泛，加工性强也被广泛应用于医疗领域。可生物降解聚合物的定义是“需要微生物酶水解或氧化降解的聚合物”。与可降解金属材料不同的是，一方面其降解产物常会导致局部酸性环境，刺激周围组织。另一方面，其力学性能相对较差，远远不能达到部分对力学性能需求较强的组织（如骨组织）修复的需求。因此，有必要对其进行改进处理。

为了克服各自的缺点，复合材料的概念应运而生，使可降解金属和聚合物材料各自扬长避短，实现了可降解复合材料功能的最大化(图1(B))。正因为可降解复合材料因其结合了复合材料中金属和聚合物双组元的优势，故其吸引了世界范围内许多研究人员的关注。如图1(C)所示，据Web of Science数据库的记录显示，近10年来，与可降解Mg/聚合物复合材料相关的出版物数量在整体呈现逐年攀升之势。因此，可降解Mg/聚合物复合材料相关的研究话题是较新的。从图1(D)中关于Mg/聚合物复合材料领域的研究热点方向的网络可视化图中来看，大多数研究方向围绕复合材料的界面结合、力学性能、腐蚀、降解、离子释放、生物相容性及组织工程应用展开，这也说明了这些研究方向在未来较长一段时间内可能仍是可降解Mg/聚合物复合材料研究的热点趋势。

图1：(A) 生物可降解金属和聚合物与天然松质骨和皮质骨的力学性能比较；(B) 可生物降解金属/聚合物复合材料的设计理念；(C) 2013年以来Web of Science数据库中检索到的关于生物可降解金属/聚合物复合材料的年出版物数目；(D) 复合材料领域研究热点词汇的网络可视化图

虽然目前可降解Mg/聚合物复合材料在组织工程中的应用越来越广泛，然而，在该领域所开展的大多数工作中，材料复合策略及用于组织工程时材料性能评价体系尚不完善，导致可降解材料在植入后与细胞/组织的相互作用及其机制尚无系统分析。因此，重新建立对可降解Mg/聚合物复合材料从加工到生物学应用各个阶段性能影响要素的全面认识十分必要。

在这项工作中，基于研究团队关于复合材料设计的坚实基础，首先介绍了具有代表性的可降解Mg/复合材料增强方式及加工成型手段，并阐述了复合材料强韧化的机制。随后，讨论了影响复合材料降解速率的内/外源性因素及力学性能衰减规律，并揭示了复合材料各组元在降解时的相互作用过程。特别地，考虑到目前多数体外搭建的降解平台和细胞培养条件，其在评价可降解材料降解速率和生物学性能时表现出与体内实验结果的较大差异性，本文还介绍了一种能够较好模拟体内生理环境因素的体外降解实时研究平台。紧接着，本文综述了可降解Mg/聚合物复合材料在修复组织(包括骨、软骨、血管、神经或其他软组织等)或攻克细菌、肿瘤/癌症时的潜在分子机制。最后，本文还在这些可降解复合材料已有生物学活性的基础上，讨论了复合材料利用其环境响应性进一步增强组织修复能力的智能平台及其作用机制。

二、高强韧复合材料的加工工艺和强化机制

从复合材料组成之一的增强相角度考虑，不同于其他无机材料具有加工或合成便捷的特点，具有密排六方结构特征的Mg金属滑移系较少，难以获得高品质、微尺度的增强相材料。此外，Mg金属的化学性质极为活泼，极难通过“自上而下”的方法获得高精密的微纳米增强相。目前研究团队攻克了Mg金属微型材加工瓶颈，获得的Mg增强相形态主要包括颗粒态、纤维态、编织态、棒状、板状、混合形态等（图2）。

从复合材料组成之一的基体相角度考虑，尽管提高聚合物的相对分子质量可以使得复合材料的力学性能得到显著提高，但聚合物的分子量与其综合成本成正相关关系；因此，依赖分子量的提高获得高强度的复合材料显然是不经济的。为了克服这一难题，在金属-聚合物材料复合的基础上，利用物理方法进一步对其进行加工以获得高强韧的复合材料无疑是一种更为便捷和经济的方法。秉承这一理念，研究团队借鉴了金属剧烈塑性变形的加工理念，针对复合材料二次开发出了极具特色的注塑成型法、等通道转角挤压法、热压法、热拉拔法、拉伸法、轧制法和增材制造法等，实现了可降解Mg/聚合物复合材料的强韧化制备（图2）。

图2：团队开发的高强韧可吸收复合材料及其加工方法

尽管通过Mg金属对聚合物基体的强化作用可以提升复合材料的力学性能，但是应用于力学性能要求较高的场景时(例如骨固定器械)，由于可降解金属未经过表面处理，降解时聚合物基体的酸性水解产物可能会加速金属的腐蚀，造成复合材料力学性能的快速衰减。因此，有必要对复合材料表界面进行修饰（图3），达到在提高力学性能的同时延缓其衰减速率的目的。

图3：可降解Mg/聚合物复合材料界面修饰策略：(A) 拉伸实验后不同表面改性Mg纤维的表面光学显微镜形貌和SEM形貌；(B) 分子动力学模拟前后的键长、键角以及PLA层到修饰表面的距离变化；(C) 动态模拟5万步后PLA结构和Mg、MgO、MgF2表面的半径旋转(Rg)变化；(D) PLA分子链径向分布函数与Mg、MgO和MgF2表面径向距离的关系；(E) 剪切试验后不同表面改性(未经处理、MAO、MgF2)处理后及Mg与PLA复合前后的表面形貌SEM图像；(F) MAO处理后Mg纤维与PLA基体界面结合机理；(G) PEI和CTAB修饰后Mg颗粒悬浮液Zeta电位的变化以及PEI和CTAB在Mg颗粒表面的吸附示意图；(H) pH为9和pH为11时悬浮液中Mg颗粒的表面和截面图像；(I) MgPEI/PLA薄膜(左)和Mg添加量为10 wt.%的支架(右)的表面和截面形貌

三、复合材料降解速率影响因素及降解机制

降解性能是可降解复合材料发挥其组织修复作用所必须考虑的因素之一。以骨组织修复为例，降解过程所导致的力学衰减和活性金属离子的释放及递送过程都将影响骨组织的愈合。如何合理构建“力-化学”耦合降解服役环境，正确评价复合材料降解失效和生物力学衰减过程一直是多年来研究人员们追求重点解决的核心问题。

影响复合材料的降解速率因素颇多，根据这些因素的来源，可以分为内源性成分（图4）和外源性环境因素（图5）两种。其在降解过程中内部组元的交互作用机理如下所示：

图4：影响复合材料降解速率的内源因素及降解过程中复合组元的相互作用：(A) 不规则片状和球形Mg颗粒的SEM图像；(B) PLDA/Mg‑IRR和PLDA/Mg‑SPH柱状物在PBS溶液中浸泡7天和28天后的照片；(C) 氢气累计释放量与浸泡时间的关系；(D) 浸泡7天和28天后干燥样品质量变化百分比；(E) X ray‑CT法检测热压和热拉拔态Mg/PLA复合棒在不同降解时间点的降解差异示意图；不同环境下PLA的降解机理及Mg与PLA的相互作用：(F)在中性介质中的水解机制；(G) 在H+催化PLA水解机制；(H) 在OH‑催化PLA水解机制；(I) Mg/PLA中双组元协同降解效果示意图；(J) PLGA微纤维和Mg/PLGA微纤维中的PLGA凝胶渗透色谱曲线；(K) lnMn随降解时间的拟合曲线

图5：影响复合材料降解速率的外源因素及基于微流控和器官芯片技术的新型降解平台示意图：(A) 胃肠环境图；(B) 镁丝浸没在不同介质中的Nyquist图；(C) 镁丝样品在不同降解介质中浸泡24h后的SEM图像；(D) 纯PLA和Mg/PLA试样的降解行为与压应力、温度和时间的关系；(E) 25℃或37℃下不同Mg样品在HBSS浸泡1h后局部pH值的分布图；(F) 耦合多因素的Mg/聚合物降解试验综合装置示意图；(G) 模块化、多组织平台组件、组装和集成多器官芯片用于新型降解平台的示意图；(H) 进口流量为10µL/min时，Mg丝上的流动剪切应力和微流控通道内的流速分布云图；(I) 用于动态降解观察的微流控芯片模型；(J) 微流体中不同样品的表面和截面光学显微镜图像；(K) 培养12h后植入不同样品的芯片中凋亡的内皮细胞(红色)图像

四、复合材料的生理功能及分子机制

由可降解Mg/聚合物组成的复合材料在人体多个部位具有广阔的应用前景。它们在脑、骨科、肌腱、牙科、皮肤、心血管、神经、泌尿、胃肠、消化道等生理部位有着广泛的应用，这是因为这些生理部位同时需要“结构支撑”和“生理修复”的功能。复合材料中Mg释放的活性Mg2+离子是其细胞/组织活性的主要来源。此外，介质中pH值的变化也会显著影响细胞/组织的活力。例如，pH值高于8.5或低于6.0会显著影响多种细胞的活性。图6总结了以Mg金属为增强相的复合材料的应用领域、适宜的微环境培养基条件、通过诱导间充质干细胞分化实现组织修复过程中涉及的关键基因、蛋白和信号通路。

图6：可降解Mg/聚合物复合材料的潜在应用场景和影响间充质干细胞分化和多组织再生过程的重要信号通路示意图

五、基于复合材料的环境响应性平台

一般认为，可降解Mg/聚合物复合材料的生理功能依赖于其内部金Mg降解所释放的活性产物。实际上，除此之外，复合材料平台本身也可以被合理设计使其具有环境响应功能，以强化复合材料的生物学性能。复合材料在降解过程中可释放多种物质诱发自身响应，或在外部(如超声、光、微波、磁场、应力等)作用下，应激触发自身发生物理或化学变化，从而按需启动组织修复功能。可降解复合材料搭配环境响应治疗平台可以最大限度地提高复合材料的治疗效果，并减少不必要的副作用。由于这些优点，这类环境响应性治疗平台越来越受到研究者的关注。在此，本节总结了部分具有环境响应性的复合材料的设计和应用场景，如图7所示。

图7：刺激响应型复合材料设计及应用场景：(A) 用于软组织修复的pH响应Mg/PLGA微纤维的设计与应用：(a1)两种微纤维在PBS中降解后的典型微观结构；(a2) PLGA和Mg/PLGA微纤维降解后介质的pH变化；(a3) Mg/PLGA微纤维中残留聚合物基体的1H‑NMR谱随时间变化曲线；(a4) PLGA分子链在中性和碱性降解介质中的断裂机理；(B) 3D打印NIR响应性SMPU/Mg支架的设计与应用；(b1) 3D打印SMPU/Mg支架形态；(b2) 808nm激光照射下SMPU/Mg支架在空气中的形状恢复过程图像；(b3) 植入体内后，压缩后的支架在NIR刺激下恢复，并在支架与组织界面处发挥支撑作用；(C) 由Mg和PLGA、PVA、PCL、PHB/V等聚合物组成的可生物降解TENG (BD‑TENG)的设计与应用：(c1) BD‑TENG结构原理图；(c2) 不同摩擦聚合物层的BD‑TENG的电输出性能；(c3) 有/无电场刺激下，在电极上培养的神经细胞的取向和分布情况；(c4) SD大鼠背部皮下植入的BD‑TENG在术后即刻和9周后的图像；(D) 磁响应器件的设计与应用：(d1) 磁响应系统的组成部分包括无线接收器、电感、射频二极管、Mg/SiO2/Mg电容器和通过溅射沉积Mg互连的PLGA衬底(左)；(d2) 在无线磁场下通过发射线圈激活的电刺激作用；(d3) 刺激器的射频特性；(d4) 输出波形示例：刺激器施加到传输线圈产生的交流电流谱图；(d5‑d6) 神经套与坐骨神经金属电极界面处的H&E染色切片和甲苯胺蓝染色切片图像

六、总结与展望

目前，尽管Mg/聚合物复合材料在实验室规模上显示良好的治疗效果，但针对临床应用的复合材料的开发和评估仍然面临严峻的挑战。未来的研究可包括但不限于以下方向：

(1) 尽管有机表面改性剂增强了复合材料的界面结合和力学性能，但也引入了潜在的安全隐患。未来的发展应更多地关注安全且高效的表面改性策略。

(2) 在降解早期，复合材料可以通过界面修饰和处理有效控制降解速率。然而，后期的风险，如过早脱离、解体或降解碎片进入体液或腔内，可引起继发性损伤或腔内阻塞。因此，在今后的临床前研究中，有必要进一步跟踪材料在全降解阶段的变化。

(3) 生理环境是一个复杂的多因子耦合系统。为了准确预测可降解材料在这种环境下的真实降解性能，建立基于“微流控芯片”和“器官芯片”的多场耦合体外降解平台，对于全面实时评价可降解材料的功效具有重要意义。

(4) 复合材料介导的组织再生过程是复杂的，涉及止血、炎症(免疫反应)、增殖、重塑以及与周围组织的相互作用。然而，目前在这方面的研究仍然十分有限，需要进一步深入研究。

(5) “刺激-响应”性赋予复合材料超越自身材料本质的强大功能。然而，这是以对周围正常组织产生不利的或潜在的不可逆影响为代价的。因此，开发多功能复合材料和温且有效的智能治疗平台至关重要。

原文信息

Xianli Wang, Chen Wang, Chenglin Chu, Feng Xue, Jun Li*, Jing Bai*. Structure-Function Integrated Biodegradable Mg/Polymer Composites: Design, Manufacturing, Properties, and Biomedical Applications. Bioactive Materials, 39 (2024) 74-105. 

DOI: 10.1016/j.bioactmat.2024.05.024