第三节：产品设计和开发

飞检案例：

1、无设计开发输入有关记录，或输入内容与输出不一致；

2、无设计开发过程及各阶段有关评审记录；

3、在设计开发策划时，缺少设计开发阶段的评审和验证活动；

4、生产用内标反复冻融使用，企业未对冻融次数进行规定；

5、依据《6840体外诊断试剂分类子目录》（2013版)，某产品由II 类升为III类，同时预期用途发生改变。企业进行了说明书变更及相关验证与确认，但未进行设计变更评审，也未对设计更改进行风险分析。

关键点

产品质量源于设计，设计和开发是摸索、探究产品作用机理、工艺过程、预期用途，风险分析、工艺技术转化的过程，是产品实现过程中的关键环境，决定产品安全有效可靠的固有特性。研究对象包括新产品开发及老产品改进，新工艺过程及老工艺过程高进等

1、设计控制程序

应包括设计输入、设计输出、设计转换、设计评审、设计验证、设计确认、设计更改等 7 个环节进行策划。

2、策划

应确定了设计和开发各阶段，以及人员职责、评审、权限，以及适合于每个设计和开发阶段的评审、验证、确认和设计转换活动。

3、风险管理

风险管理贯穿于产品生命周期，必须在产品实现全过程进行风险控制，风险分析。当选用的材料、零件或者产品功能的改变可能影响到医疗器械产品安全性、有效性时，应当评价因改动可能带来的风险。

风险管理文件和记录，至少符合以下要求：

• 风险管理应当覆盖企业开发的产品实现的全过程；

• 应当建立对医疗器械进行风险管理的文件，保持相关记录，以确定实施的证据；

• 应当将医疗器械产品的风险控制在可接受水平；

• 当偏离计划而需要修改计划时，应当对计划重新评审和批准；

• 研制现场考核，包括研制现场及条件设施，研制过程原材料选择，来源，指标，工艺参数，技术要求，质量标准，使用说明书，试验样品等数据真实，完整，可溯源。

4、设计和开发输出资料

至少符合以下要求：

• 采购信息，如原材料、包装材料、组件和部件技术要求；

• 生产和服务所需的信息，如产品图纸（包括零部件图纸）、工艺配方、作业指导书、环境要求等；

• 产品技术要求；

• 产品检验规程或指导书；

• 规定产品的安全和正常使用所必须的产品特性，如产品使用说明书、包装和标签要求等。产品使用说明书是否与注册申报和批准的一致；

• 标识和可追溯性要求；

• 提交给注册审批部门的文件，如研究资料、产品技术要求、注册检验报告、临床评价资料（如有）、医疗器械安全有效基本要求清单等；

• 样机或样品；

• 生物学评价结果和记录，包括材料的主要性能要求。

   

5、变更

（1）变更是研发过程中固有的部分，应进行记录，变更管理的程度应随产品研发的不断推进而增强；‘’

（2）任何可能影响产品质量或重现性的变更都必须得到有效控制，包括但不限于：

• 原辅料、标签和包装材料、配方或处方、生产工艺；

• 生产环境、厂房设备公用系统、验证的计算机系统；

• 质量标准、检验方法、产品有效期/贮存条件；

• 清洁和消毒方法；

• 产品品种及规格的增加或取消等。

第四节：采购

飞检案例：

1、未对原材料进行分类管理；

2、未按企业自定的文件标准进行检验，或检验记录与标准不一致；

3、涉及文件与记录中单位不一致的，未提供两种单位转换关系；

4、企业要求对供方进行定期评价，但评价的频率（时间间隔）未明确规定；

5、对供方的评价内容与文件规定要求的评估内容不一致；

6、标准品配制用主要原材料“AFU"，无相关质量标准要求； 

7、企业在验收准则中，未对原材料（要求储存温度为-20±5℃）收货时的温度进行规定。

关键点

原材料的采购是产品实现过程中的基本要素之一，原材料差异直接影响最终产品的性能，采购活动控制，制约着原材料的质量，尤其用于产品质量控制的外购校准品、质控品、质控血清等，应作为采购控制的重点，供应商稳定，来源具有可追溯性。

1、采购

（1）采购控制程序，明确采购控制程度，包括：流程/选择/评价/再评价准则，原材料供应商审核等；

（2）供方选择原则，控制职责，控制程度，控制方法等，如外购组分如何控制，保证质量，许愿墙约定；

（3）鉴于采购涉及诸多因素，采购控制文件应体现由设计来决定采购；由资质评估来选择采购；由信息统计来监督采购；由采购文件来规范采购，由质量检验来控制采购；

（4）体外诊断试剂主要原材料，通常来源两种方式：一种是企业自行制备，另一种是外购：

• 自制的，应当明确制备原理，简单描述指标过程、质量标准和检验数据，如单抗应说明生物源性与免疫原；核酸类产品应有引物、探针的合成、纯化、验证及主要技术指标的要求；

• 外购的，应当明确供应商，一旦确定不得随意更改；

• 必须有明确的质量要求和必要的验证。

（5）企业应当建立外购物料清单，建立物料验收质量标准，严格按物料的质量标准进行检验、入库；

（6）通常是仓库保管员进行核对厂家（来自合格供方）、核对数量、品名、批号进行外观检验，符合要求后填写请验单，质检部门按规定进行抽样检验，出具检验报告。合格入库，不合格按不合格程序处理。

2、 供应商审核，签订质量协议

总局 2015 年第 1 号通告《医疗器械生产企业供应商审核指南》包括适用范围，审核原则，审核程序，审核要点，特殊采购物品的审核及其他等六部分。

审核原则：分类管理，质量合规；

审核程序：准入审核，过程审核，评估管理；

审核要点：文件审核，进货查验，现场审核。

3、 外购标准品、校准品、质控品、生产用或质检用血液

（1）体外诊断试剂注册管理办法，要求单独销售的标准品、质控品需要注册。自制标准品及质控品要有配制规程及记录；

（2）国家食药监械函【2008】111 号；体外诊断试剂生产企业向医疗机构购买血清，应明确用于科研或对照品，并签订严格的技术协议，明确购买数量，付费要求，签署知情同意书，确保物料的质量和稳定性；

（3）生产用阳性血的问题，法规虽然不许可，但实际实施过程中也都认可，且在 2008 年 111 号文件中做了明确规定；

（4）卫生部血制品管理办法要求：血清的控制必须符合国家血制品管理规定；

（5）危险化学品安全管理条例：危险化学品的采购；

（6）麻醉药品和精神药品管理条例：易制毒化学品和精神麻醉类药物的采购；

（7）菌毒株的采购必须符合国家卫生部相关规定。

4、 物料的贮存

（1）按照物料本身性质，如固体、液体原料应分开储存或采取相应的避免交叉污染的有效措施；

（2）挥发性物料是否有专库，是否有排风设施等，其他还应考虑温度、湿度，密闭、振动、光线，堆高；

（3）一般应当遵循“先进先出”的原则；

（4）复验是为了保证物料性能稳定，如物料未规定使用期限，企业应当根据物料的稳定性数据确定贮存期限；

（5）贮存期内发现贮存条件变化，可能影响产品质量时，应及时复验，明确复验的流程；

（6）开封进行抽样检验的物料，应进行标识，及早使用。

第五节：生产管理

飞检案例：

1、 企业明确“真空包装”为特殊过程，在过程确认时考虑了时间等作为影响因素，但未考虑温度（加热电压或电流）等参数作为过程能力的影响因素；

2、 AFU产品配制用桶未按企业编制的《作业指导书》规定干燥存放；

3、 企业文件规定部分中间品若暂存超过48小时则转入-20℃保存。企业未对中间品存放时限进行验证；

4、 未对各种关键物料平衡时的政策可接受范围作出规定；

5、 企业未对使用近效期引物的影响进行研究；

6、 企业对购进的dNTP原料进行分装后储存，但未进行分装过程记录；

7、 企业文件规定已清洁和未清洁的容器具应严格分开，分区存放，并有明显的状态标识，在生产现场发现企业并未对已清洁的容器具进行标识。

关键点

生产过程是风险管理的关键环节，过程控制是保证产品质量的必要手段。规范 11 条，附录 16 条，包含了生产过程控制的要求，特殊过程确认的要求，标识和可追溯性的要求，产品包装及标签的要求和产品防护的要求等。

1、 工艺规程&作业指导书

（1）按照工艺流程图，从源头查询生产全过程各工序，各环节的质量控制及净化级别。如物料领用，如何进入车间（洁净）？成品如何运出车间？人员如何进出洁净车间？工作服式样如何？

（2）生产过程，诸如工作液的配制，分装和冻干，固相载体的包被和组装，显色/发光系统以及包装，贴签等；

（3）中间产品控制，如何转入下道工序等；

（4）血清或血浆灭活的操作规程 SOP，灭活前后如何有效分隔，状态标识。

2、 批号&编号

（1）  主要原材料、中间产品、试剂盒各组分批号不同&生产日期接近；

（2）  每个组分均应有批号和有效期，试剂盒有效期以最先到的最短的为准。

3、状态标识

（1）生产期间使用的所有物料、中间产品，待包装产品的容器，必要的操作室/生产工序，应当贴标签标识或以其他方式标明生产状态或物料名称，规格，批号，有明显的状态标识；

（2）容器、设备或设施、管路所用标识应当醒目清晰，可采用不同颜色分区被标识物状态，如待检，合格，不合格或已清洁等；

（3）不同品种产品的生产和有数条包装线同时进行包装时应当做到有效隔离，防止混淆的措施。

4、清场/清洁/消毒

（1）生产结束（工序/产品）应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产相关的物料，产品和文件，设备处于已清洁及待用状态。下次生产开始前，应当对前次清场情况进行确认；

（2）清场记录包括：操作间编号，产品名称，批号，生产工序、检查项目及结果，清场负责人和复核人签名，清场记录纳入批生产记录；

（3）生产设备、容器具、洁具及工作服清洁/消毒。清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染；

（4）清洁验证应综合考虑设备使用情况，所使用的清洁剂和消毒剂，取样方法和取样位置及相应的取样回收率；

（5）残留物的性质和限度，残留物检验方法的灵敏度等因素；

（6）清洁效果验证，需要建立数据支持的量化评判指标。

5、包装操作

（1）包装操作前，确认操作场所，包装生产线、印刷机及其他设备处于清洁或待用状态，无上批次遗留的产品、文件或本批次产品包装无关的物料；

（2）检查所领用的包装材料正确无误，核对待包装产品和所用包装材料的名称、规格，数量，质量状态等符合工艺规程要求；

（3）待用分装容器是清洁的，注射量器应单独使用，以减少清洁不彻底的污染；

（4）产品分装、封口后应当及时贴签，避免发生混淆或贴错标签等差错；

（5）单独打印或包装过程在线打印的信息（如产品批号、有效期）均应当检查，确认争取无误。如手工打印，应当增加检查频次；检查电子读码机，标签计数器等类似装置的性能，确保其准确运行；

（6）包装结束时，已打印批号的剩余包装材料应有专人负责全部计数销毁，如将未打印批号的印刷包装材料退库，应当按照操作规程执行。

6、批记录

（1）每批产品的生产和包装过程均应有相应记录，以追溯该产品的生产历史和包装操作以及与质量有关的情况；

（2）批记录应当依据现行批准的工艺规程设计，避免填写差错，记录每一页应当标注产品名称，规格和批号/+包装形式；

（3）原版空白批记录应当经生产管理负责人或质量管理负责人审核、批准。批记录的复印和发放均应按照操作规程进行控制和记录，每批产品的生产/包装只能发放一份原版空白记录复印件；

（4）批包装记录应当有待包装产品的批号、数量以及成品批号和计划数量。

第六节：质量控制

飞检案例：

1、 现场发现“检定报告”出现测量范围的使用错误，应为无效报告，但企业未对该报吿进行确认；

2、 未能提供企业规定的公司质量分析会、全厂专职质检员质量分析会、车间质量分析会有关记录；

3、 检测设备的检定时间已过期；

4、 企业对检验使用荧光PCR仪进行适用性验证，但不在说明书规定的仪器适用机型范围；

5、 生产批记录中未包含进行过程检验记录；

6、 未能提供企业编制《留样管理制度》中规定的留样总结分析报告；

7、 未建立量值溯源程序；

8、 未建立检验用质控品台账及使用记录，质控品主要技术指标缺失；

9、 检验记录未记录质控品信息；检验用质控品无复验规程。

关键点

质量控制是规范实施的核心，质量控制是产品方向的最后一道关口，必须设置独立的制管理部门，配备足够的够资格的质量管理人员和质量检验人员，配备与产品生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器、设备、对产品的生产质量和检验质量进行控制。

1、批检验记录

（1）包括进货检验、过程检验（中间品、待包装产品）、成品质量检验记录，以及检验报告等，可追溯该批产品所有相关的质量检验情况；

（2）除与批记录相关的资料信息外，还应当保存其他原始资料或记录，以便查阅；

（3）检验记录包括：

• 产品或物料名称、规格、批号或供货批号，必要时注明供应商和生产商（如不同）名称或来源；

• 依据的质量标准和检验操作规程；

• 检验所用一起或设备型号和编号；

• 检验所用试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号；

• 检验过程，包括对照品溶液的配制，各项检验操作，必要时的环境温湿度；

• 检验结果，包括观察情况，计算和图谱或曲线图，以及依据的检查报告编号；

• 检验日期；

• 检验人员签字和日期；

• 检验、计算复核人签字和日期。

2、产品放行

（1）含批生产、批包装、批检验；

（2）超标结果的处理：该批产品有关的偏差必须有明确的解释/说明，或已彻底调查处理，如偏差涉及其他批次产品，应一并处理。质量评价应当有明确的结论，如批准放行，不合格或其他决定；

（3）检验记录满足可可追溯的要求（中间品、半成品、成品），产品放行与合格证明。

3、校准品、质控品

（1）校准品量值溯源，质控品赋值准确；

（2）建立台帐，记录来源，批号，溯源途径，主要技术指标，保存状态等；

（3）鉴于企业采购的校准品，质控品使用量较少，使用周期较长，企业应定期复验，做好复验及使用的台帐及记录；

（4）应有适当的标识，内容至少包括名称，批号，制备日期（如有），有效期（如有），首次开启日期，含量或效价，贮存条件等。

企业如需自制工作标准品或参考品，应当建立标准品或参考品质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，每批标准品或参考品应用法定标准品或参考品进行标化，确定有效期。

4、细胞库/菌毒种

生物制品 GMP 第三十四条至第四十二条

（1）  细胞库系统：原始细胞库，主代细胞库，工作细胞库，按照药典建立，维护，检定；

（2）  菌毒种系统：原始种子批，主代种子批，工作种子批，按照药典建立，维护，保存和检定；

（3）  种子批与细胞库的来源、制备、贮存及其稳定性和复苏情况应当有记录，液氮贮存条件应当有适当的监测；任何偏离贮存条件的情况及纠正措施都应记录；库存台帐应长期保存；

（4）  不同种子批或细胞库的贮存方式应当能够防止差错，混淆或交叉污染，生产用种子批，细胞库应当在规定的贮存条件下，分别存放在不同地方，避免丢失；

（5）  在贮存期间，主代种子批和工作种子批，主代细胞库和工作细胞库的贮存条件应当一致，一旦取出使用，不得再返回库内贮存；

（6）  自行制备抗原或抗体，应当对所用原料的来源和性质详细记录，以便于追溯。

5、留样

（1）产品及重要的原辅材料，每批出厂产品均应留样；

（2）留样数量应与检验要求相适应，并能满足复验及市场客户反馈检验的要求；

（3）原辅材料留样品种及数量，可根据产品的特点由企业自行决定；

（4）留样品应以最终包装形式或模拟包装形式的条件下保存；

（5）留样数据汇总、分析和归档。

6、偏差控制

任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况；有效的偏差管理是建立在有效的、足以控制生产过程和产品质量的程序或标准基础之上。

第七节：销售和售后服务

飞检案例：

1、企业通过对经销商销售产品，但未提供形成文件的要求，对选择经销商应对符合医疗器械相关法规和规范要求进行规定；

2、未按企业规定的文件对顾客反馈信息进行跟踪分析。

关键点

产品销售和售后服务是规范不可缺少的部分，是生产过程质量管理的延伸，建立完善销售记录及顾客服务流程，包括在紧急情况时，将体外诊断试剂产品从销售市场及时、顺利召回，避免对患者造成不必要的伤害及对企业造成不必要的损失。

1、 销售记录

（1）每批产品均应有销售记录，根据销售记录能追查每批产品的销售情况（可追溯）；

（2）销售记录至少包括医疗器械的名称、规格，批号，数量，有效期，购货单位和地址，联系方式，发货日期，运输方式等内容。

2、 顾客反馈

（1）企业应当建立顾客反馈 SOP，涉及质量问题的信息不仅能够早期报警，及时反馈，而且可以输入纠正和预防措施程序，作为对质量管理体系业绩的考核；

（2）通过顾客和使用者调查结果，产品使用质量的反馈，顾客投诉，顾客要求，合同信息，有关法规符合性，相关领域的刊物等多做渠道的信息来获取，应对顾客反馈意见的信息进行详细记录、分析。

第八节：不合格品控制

飞检案例：

1、企业未制定返工控制文件，或无返工相关的SOP；

2、不合格品无区域标识，不合格品未得到隔离存放。

关键点

不合格品控制旨在对不合格品做出及时的处置，杜绝肯定产生污染，混淆和差错的因素，以确保产品质量符合标准。

确认产品不合格原因后，应采取相应的纠正和预防措施，防止类似不合格原因的再次发生，确保企业持续，有效的符合规范要求，实现持续保证质量。

不合格包括：

• 不合格品包括原材料、中间产品和成品；

• 不合格品应隔离存放，有醒目的标识，且只限于经批准的人员进入；

• 不合格品处理应经质量部门负责人批准；

• 不合格品处理应形成记录，保存完好。

交付前的不合格品

通过以下几种途径处理不合格品：

（1）采取返工措施以消除已发现的不合格；

（2）进一步控制和防止其原预期的使用或应用；

（3）授权让步使用、放行或接收。

交付后的不合格品

应采取与不合格的影响或潜在影响程度相适应的措施，如采取忠告性通知或产品召回等。

第九节：不良事件监测、分析和改进

飞检案例：

1、企业规定要对关键工序定期进行能力分析，对各质控点工序控制记录做好定期质量状态分析，但实际未进行分析；

2、企业未按照《内部审核控制程序》规定开展内部审核；

3、内审记录未输入上一次的不符合项，或上一次不符合项超期未进行关闭，也无原因说明。

关键点

不良事件监测、分析和改进既是规范的要求，也是企业应尽的责任，同时也是体外诊断试剂生产企业自身发展的需要。企业必须建立不良事件监测制度，制定部门责任。

1、指定部门和专职人员

主动收集，详细记录，全面调查，科学评价，及时处理，采取措施控制可能存在的风险&再评价。

医疗器械不良事件监测管理办法

2、质量数据分析

（1）每年对所生产的试剂，按品种进行质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，原辅材料，试剂现行质量标准的适应性，如发现不良趋势，确定试剂及工艺改进的方向，同时应当对质量和回顾分析的有效性进行自检评价；

（2）如原辅材料变更，尤其是来自新供应商的原辅材料，中间体控制、成品检验结果，不合格批次及其调查，生产工艺和检验方法变更，因质量原因造成的退货、投诉、召回、不良事件调查等；

（3）通过分析确认产品质量情况，体系运行情况，找出改进点或区域，持续改进；

（4）数据分析应注意：1 数据来源应真实；2 分析方法应科学；3 分析结果要输出

3、纠正预防措施

基于风险分析控制，采取相应的就着预防措施，包括投诉、召回、偏差、工艺性能和质量监测趋势、内审和外审检查结果等，进行调查的深度和形式与风险级别相适应。

程序至少明确：由谁或哪个部门负责？何时&如何采取措施？如何评价纠正预防措施的有效性和充分性？等等。

4、体系内审

（1）内审是符合性的审核，依据质量管理体系标准，质量体系文件，产品标准，法规要求来评价企业自身的质量管理体系是否满足规定的要求；

（2）内审作为一种重要的管理手段和自我改进的机制，能够及时发现问题，采取纠正或预防措施，使体系不断改进，不断完善；

（3）内审程序应规定审核的准则、范围、频次、参加人员、方法、记录要求、纠正预防措施有效性的评定等；

（4）企业可以根据 QMS 情况实施，采取连续内审、滚动内审、专项内审等。

5、 管理评审

管理评审时间、评审内容、评审的实施、评审记录、评审报告、报告批准。定期开展管理评审，评价质量管理体系适应性、充分性和有效性。