1、目的

通过对药液和滤芯的相互作用过程的研究测试，确保10英寸聚醚砜折叠滤芯（品牌不限）具有良好的过滤效果和生物安会性，对生产的XX小容量注射剂产品的质量无明显影响，经过滤步骤处理后生产出来的产品质量稳定和可控。

2、范围

XX（药业）生产的XX小容量注射剂产品所使用的药液过滤系统。

3、责任

3.1  XX车间负责验证方案的制定及实施；

3.2  质量控制部负责验证过程的相关检测工作；

3.3  质量保证部负责监督整个验证的实施过程；

3.4  质量负责人负责批准验证方案。

4、验证方案概述

4.1 由于在对XX产品药液进行过滤时，均采用膜材质为PES，孔径为0.22um的滤芯。因此，本验证方案围绕PES材质，孔径0.22um长度10英寸的滤芯进行研究。

4.2 验证依据：《中国药典》，PDA TR26和美国卫生工业制造协会（HIMA）标准

4.3 验证项目主要有以下几项：

1、细菌截留试验；

2、滤芯完整性测试；

3、多次灭菌测试；

4、液体压力耐受能力试验；

5、纤维脱落试验；

6、不溶性微粒脱落验；

7、溶出物分析试验；

8、化学相容性试验；

9、细菌内毒素试验；

10、材料生物安全性确认(滤芯相关材料的生物安全性证书）。

本次验证拟用XX小容量注射剂产品与XX公司生产的滤芯进行相容性研究试验，主要对上述第1-9项分别进行相关验证测试，第10项目的确认内容只需将验证所使用的滤芯相关材料的生物安全性证书附于本验证报告内。

验证步骤：

首先，应对第10项所使用的滤芯相关材料的生物安全性进行确认；

其次，对XX产品药品与滤芯的相容性开展各项研究测试工作，主要通过测试项目为第1~第9项。当各项测试结果均符合可接受标准规定，则表明二者（药液与滤芯）相容性良好，可以视为验证通过。

5、各验证项目的具体内容及可接受标准

5.1  细菌截留试验（依据企业标准）

5.1.1  细菌截留试验研究目的是模拟实际生产过滤工艺中的最差条件，过滤含有一定量挑战微生物的产品溶液或者产品替代溶液，以确认除菌过滤器的微生物截留能力。

5.1.2  拟应采用缺陷型假单胞菌作为细菌截留试验的挑战用微生物。

5.1.3  活度试验

将适量的缺陷型假单胞菌接种于XX产品药液中，在适当的条件下进行培养。确认缺陷型假单胞菌是否适用于该次测试，XX产品不会对缺陷型假单胞菌产生抑制作用。

5.1.4 截留试验

将适量的缺陷型假单胞菌接种于XX产品药液中，取样测定其初始菌体浓度。按生产要求进行过滤处理，取滤后料液测定其菌体浓度。

5.1.5 截留率计算

截留率=（滤后菌体浓度/初始菌体浓度）*100%

5.2 滤芯完整性测试(依据企业标准)

完整性测试是测定PES折叠滤芯性能的重要试验，完整性测试主要包括起泡点测试。通过对PES滤芯的完整性测试的数据分祈，可以达到监控折叠滤芯和囊式过滤器在不同水压和加热环境下的灭菌耐受性。该项测试采用滤芯完整性测试仪进行对完全湿润状态下的滤芯进行起泡点测试。湿润液体为纯化水，测试温度为25℃。

泡点试验的数据是由自动完垫性测试仪对完全湿润的过滤器进行测定而得到的。

5.3 多次灭菌测试(依据企业标准〕

此项测试的实际操作方法需根据实际生产过程中对滤芯的灭菌方法而定。

5.3.1采用SIP灭菌时的测试方法

连续15次正向在线灭菌循环，每次灭菌处理30分钟，温度维持在121°C±1°C。此试验以证明滤芯能在正向连续灭菌15次的条件下保证完整性。

结果判定方法：比较测试前后的滤芯起泡点值，确定滤芯是否能保持完整性。

5.3.2 采用高压蒸汽灭菌时的验证方法

连续15次自动高压蒸汽灭菌，每次灭菌处理30分钟，温度维持在121°C±1°C。此试验以证明滤芯能在此灭菌条件下保证完整性。

结果判定方法：比较测试前后的滤芯点值，确定滤芯是否能保持完整性。

5.4 液体压力耐受能力试验(依据企业标标准)

液体压力测试是为了测定在常温和高温下过滤器的整体机械强度。折叠滤芯的水压耐受度是在模拟正常使用过程中的极限液体压值条件下测定的。

5.4.1  25°C时的液体压力的耐受测试

滤芯在经过一个灭菌循环后，连续进行以下的液体压力测试。测试条件：30次，3.4bar(50psid）的液体压力；30次，4.2bar(61psid）的正向液体压力。每次压力维持1分钟，所有测试均需在25℃的条件下进行。比较测试前后的滤芯起泡点值以确定滤芯是否能保持完整性。

耐压测试后测定滤芯泡点时应将滤芯上残留液体冲洗干净。

5.4.2  80°C时的液体压力耐受测试(该验证试验温度较高，应考虑是否有必要进行项试验)

滤芯在经过一个灭菌循环后，承受以下的液体压力测试。测试条件：1.5bar(22psid）的液体压力，时间为30min，试验在80°C的条件下进行(起泡点测试在25°C下进行）。比较测试前后的滤芯泡点的值，确定滤芯是否能保持完整性。

耐压测试后测定滤芯泡点时应将滤芯上残留液体冲洗干净。

5.5  纤维脱落试验

纤维物质脱落试验是为了确定滤芯在使用过程中无纤维脱落。

滤芯经过60min，121°C±1°C高压灭菌处理后，然后采用3次〔每次6L)的待测液体对滤芯进行冲洗，压力2.0bar(30PSI)，收集经过滤芯的液体，再经过0.8um的格栅膜过滤，以截留任何从滤芯上掉落的纤维。

确认结果时，应采用光学显微镜对过滤后的格栅膜进行观察，无任何纤维物质则产品合格。

5.6 不溶性微粒脱落试验

不溶性微粒脱落试验是为了确定滤芯村料在使用过程中不溶性微粒释放量能达到《中国药典》的规定。

滤芯经过60min、121°C±1°C高压灭菌处理后，用60L经过0.1um滤芯除菌过滤后的纯化水进行冲洗，再用待测液进行冲洗，流量为1L/min。同时对每500ml的冲洗液都进行微粒大小和数量的检测。

5.7溶出物重量分析试验(依据企业标准）

此试验是为了检测滤芯在过滤药液时的溶岀物。

将折叠滤芯进行一次高压灭菌循环，时间60min，温度121°C±1°C，然后将滤芯放置在药液中室温条件下浸泡，浸泡时间为24小时。同时，进行相同的药液做阴性对照，再收集测试药液和阴性对照，高温蒸发掉其中的水分，最后测定溶出物的质量。

5.8化学相容性试验(依据企业标准)

化学稳定性的研究的目的是测试过滤材料是否适用于药液过滤，是否会与药液发生化学反应，主要测试项目为：用处理前后的起泡点值和药液流速。

起泡点测试方法：先将扦叠滤芯进行一次高压灭循环，时间60min，温度121°C±1°C，再用纯化水湿润滤芯，测出泡点的初始值，然后用药液定全湿润滤，一定时间后，用纯化水将药液完全冲洗干净，再测定泡点。对比前后试验的结果，结果的标准偏差应小于10%。

流速测试方法：先将先折叠滤芯进行一次高压灭菌循环，时间60min，温度121℃±1°C，再用纯化水湿润滤芯，测出流速的初始值，然后用药液完全浸泡滤芯，一定时间后，用纯化水将药液完全冲洗干净，再测定流速，对比前后试验的结果。

5.9 细菌内毒素试验(依据中国药典试验方法和质量标准）

将经过滤新待测液体和鲎试剂混合。通过不同的稀释度的样品和鲎试剂的反应可以定量检测出当前样品的细菌内每素含量。试验的结果以证明参加测试的折叠滤芯内细菌内毒素含量，检测标准为液体中内毒素含量应小于0.25EU/ml。

5.10  材料生物安全性确认(滤芯相关材料的生物安全性证书)

6、 各验证项目需要的主要仪器设备

（略）

7、验证要求

验证过程中应严格执行经过批准的验证方案，并在QA部门严格监控下进行各项研究测试。

8、结论

 略

9、验证周期

有以下情况之一者，均需重新验证。

(1)单位面积的流速高于已验证的流速；

(2)过滤压差超过被验证压差；

(3)过滤时间超过被验证的时间；

(4)过滤面积不变的情况下提高过滤量；

(5)过滤温度变化；

(6)产品处方改变；

(7)过滤器灭菌条件或者灭菌方式改变；

(8)过滤器生产商改变，过滤器生产工艺的变更，或者过滤器的膜材或结构性组成发生改变。