包装材料的相容性研究，研究内容包括可提取物研究、安全性评价、分析方法验证、吸附研究、浸出物研究。

包装材料相容性研究案例：

信息收集评估

根据项目的包装材料信息、生产工艺信息、与产品相关的关键参数（如：规格、给药方式、日最大摄入量等）制定包材相容性的研究方案。

提取试验

充分考虑产品在生产、贮藏、运输和使用过程中可能面临的极端条件，选择合理的提取条件对包装材料进行提取，并与阈值进行比较，确定潜在的浸出物。

提取试验一般采用7种提取溶剂对包装材进行提取试验：

4%乙酸、

0.9%氯化钠（pH8.0）、

0.1mol盐酸（pH2.5）、

0.9%氯化钠（pH8.0）复溶药液、

5%葡萄糖复溶药液、

50%乙醇、

甲醇

采用经验证的ICP-MS、HPLC、UPLC-MS/MS、GC-MS对包装材料中的元素和有机物进行分析，并筛选出潜在的浸出物待进行毒理学评估。

1.元素

元素杂质主要研究 ICH Q3D推荐的24种元素（Cd、Pb、As、Hg、Co、V、Ni、Tl、Au、Pd、Ir、Os、Rh、Ru、Se、Ag、Pt、Li、Sb、Ba、Mo、Cu、Sn、Cr）和《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》中重点关注的10种元素（Pb、Co、Cd、As、Li、Sb、Ba、Fe、Zn和Cr）及玻璃生产工艺中可能加入的元素（Ti、Mn、Mg等）和预示玻璃脱片的3种元素（B、Si、Al），共计37种。采用允许的每日最大暴露量（PDE）进行评价，元素的限值根据产品的用法用量进行计算。考虑提取试验分析方法的不确定度，参考ICHQ3D，引入控制阈值（30%限值）对提取试验元素的结果进行评价。

2.有机物

对于包材提取的有机物，主要研究《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）》推荐的化合物，包括多环芳烃、亚硝胺类、抗氧剂、塑化剂、硫化剂、苯并噻唑、2-巯基苯并噻唑、二硫化四甲基秋兰姆、二苯胺、2-乙基己醇、二甲胺、二乙胺、三苯基氧化膦，以及四氯乙烯类半挥发性有机化合物和硅氧烷类物质。

由于可提取物中的有机化合物成分未知，无法找到合适的限值来进行评价，因此参考PQRI和《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》推荐的安全性评估阈值（SCT）来进行初步评价。

由于SCT无法直接应用于仪器分析，因此在有机化合物的分析中，使用SCT并结合产品的用法用量转换成分析评价阈值（AET）。考虑分析方法的不确定度，参考《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）》，引入50%不确定度进行AET的计算并对提取试验有机化合物的结果进行评价。

3.特殊有机物

对于毒性特别强的物质，如亚硝胺类、PAHs或2-MBT属于强致癌的物质，参考以下指导原则：

BS EN 12868:2017规定弹性体中亚硝胺类物质浸出量不得超过0.01mg/kg；

AfPS-GS-2014-01-PAK-EN规定弹性体中每一种多环芳香烃物质浸出量不得超过0.2mg/kg；

BS EN 1400-3:2002规定弹性体中2-MBT浸出量不得超过8mg/kg。

安全性评价

对浸出物进行PDE值的评判，并确认浸出物的日摄入量是否安全。

本研究采用PDE法、AI法或TTC法对包装材料中的潜在浸出物进行毒理学评估。

元素通过PDE法进行评估，并根据产品信息计算限值，超过限值的元素、法规及指导原则中关注的元素、产品中关注的元素和生产工艺中关注的元素会作为目标物进行浸出物研究。

有机物先采用PDE法、AI或TTC法得到相应的限值，然后根据待评估有机物的限值和其最大测得结果计算得出MOS。MOS小于1.0的有机物将作为目标物进行浸出物研究；MOS大于等于1.0的有机物将结合法规及指导原则的要求、产品信息和生产工艺，选取目标物进行浸出物研究。对于特殊有机化合物，如果MOS小于1.0，则需要进行毒理学风险评估。

1、PDE法

PDE法通过待评估有机物的NO[A]EL或LO[A]EL进行计算得到。

PDE的计算公式为：

PDE=NO[A]EL×BW×F0÷(F1×F2×F3×F4×F5×F6)或PDE=LO[A]EL×BW×F0÷(F1×F2×F3×F4×F5×F6)。

其中BW为质量调整系数，ICH推荐的体重为50kg。

F0为给药频率折算因子。

F1=种间差异不确定因子。

F2=人类种内差异。

F3=暴露时间推算时的不确定因子。

F4=严重毒性的不确定因子。

F5=没有NOEL值时的不确定因子。

F6=口服途径折算到注射途径或吸入途径的不确定因子。

参考APIC1的指导原则，NOEL也可通过LD50进行换算，NOEL的计算公式为：NOEL=LD50÷2000。

对于吸入途径数据，计算公式如下：

PDE=日剂量×BW÷(F1×F2×F3×F4×F5)

日剂量=连续暴露剂量×呼吸量÷体重

连续暴露剂量=NO[A]EC×暴露时长/天×暴露天数/周÷(24小时/天×7天/周)或连续暴露剂量=OEL×暴露时长/天×暴露天数/周÷(24小时/天×7天/周)。

根据ICH，人体重为50kg，呼吸量为28800L/天；大鼠体重为425g，呼吸量为290L/天；小鼠体重为28g，呼吸量为43L/天；豚鼠体重为500g，呼吸量为430L/天；猕猴体重为2.5kg，呼吸量为1150L/天；兔子体重为8kg，呼吸量为1440L/天；狗体重为11.5kg，呼吸量为9000L/天。

2、AI法

2.1TD50法

根据试验动物的致癌性数据（例如TD50值）计算化合物的AI。将TD50除以50000，再乘以人体体重，就可以线性外推到10-5的肿瘤发生率下的剂量（10-5为可接受的终生致癌风险水平）。计算公式如下：

AI=TD50×BW÷50000

2.2SF法

根据肿瘤发生的SF（1mg/kg/天剂量下的癌症发生率）计算化合物的AI。将10-5除以SF，再乘以人体体重，就可以线性外推到10-5的肿瘤发生率下的剂量（10-5为可接受的终生致癌风险水平）。计算公式如下：

AI=10-5×BW÷SF

3、TTC法

如果无法找到PDE数据或安全性试验数据，可以采用TTC法对待评估有机物进行评估。TTC法有Cramer法和ICH M7法：Cramer法通过分析有机物的结构进行分类，类别有基因毒性类、有机磷酸酯类及氨基甲酸酯类、I、II和III类，其中I、II和III类的风险基于50kg的平均体重，结合口服途径换算到注射途径或吸入途径的不确定因子（10）进行调整评估；ICH M7法通过药品的治疗周期对诱变杂质进行分类。

4 、MOS法

MOS是化学风险评估中非常重要的概念，用于评估化合物暴露风险。根据FAO/WHO，MOS是应用健康限值（如：ADI或ARfD）除以估计暴露值来进行计算的。如下：

MOS=健康限值÷估计暴露值

当MOS<1.0时，就会引起对消费者保护是否充分的担忧。

在本评估中，MOS=限值÷最大测得值

元素

在ICH Q3D中已有推荐PDE值的元素将直接用PDE值进行毒理学评估。

测试结果超过控制阈值的元素，如果无推荐PDE值，可继续通过PDE法进行毒理学评估。超过PDE的元素将作为目标物进行浸出物研究；未超过PDE的元素将结合法规及指导原则的要求、产品信息和生产工艺，选取目标物进行浸出物研究。

有机物

有机物首先采用PDE法进行毒理学评估，如果无法获得PDE数据或安全性试验数据可采用TTC法进行评估。MOS小于1.0的有机物将作为目标物进行浸出物研究；MOS大于等于1.0的有机物将结合法规及指导原则的要求、产品信息和生产工艺，选取目标物进行浸出物研究。对于特殊有机化合物，如果MOS小于1.0，那么，先进行风险评估。经风险评估后，若MOS大于等于1.0，则不需要选为目标物进行浸出物研究；若MOS小于1.0，则需要选为目标物进行浸出物研究。

PDE或AI的计算结果为连续计算值，单位为μg/天。如果除不尽，保留小数点后2位，四舍五入。如果计算结果太小以致修约规则不适用，单位将转化为ng/天。

方法学设计和验证

根据中国药典2020年版和国内外相关指导原则，对检测方法进行方法学验证，包括专属性、检测限/定量限、线性和范围、准确度（回收率）、精密度、溶液稳定性等

专属性：空白溶液和供试品溶液在目标峰处无明显干扰；

检测限：S/N＞3

定量限：S/N＞10

定量限＜50%限度

线性和范围：在浓度范围内，线性相关系数r应不低于0.990；

准确度（回收率）：3个浓度水平，杂质的回收率均应在80%~120%之间，且9份回收率RSD≤10%。

重复性：6份加标样品溶液RSD≤10%

中间精密度：12份加标样品溶液RSD≤25%。

溶液稳定性：供试品加标溶液和对照品溶液在室温放置2，要求8h后的面积与0h面积进行比较，比值在80%-120%之间。

耐用性：改变仪器条件后，样品加标溶液与对照品溶液峰面积的比值在80%-120%之间。

迁移试验

使用经验证的检测方法，对稳定性样品进行检测。通过pH值、元素杂质和有机物检测、玻璃内表面观察，对包材进行评估。

采用经验证的方法对3批稳定性样品（时间点：0月、加速6月、长期6月）中的元素、有机物和玻璃内表面进行分析；

各批次样品在加速6月、长期6月的pH值如果满足要求，则初步证明包材中未有明显物质迁移至药品中。

锂（Li）、硼（B）、铝（Al）、硅（Si）、钒（V）、铬（Cr）、铁（Fe）、钴（Co）、镍（Ni）、铜（Cu）、锌（Zn）、砷（As）、镉（Cd）、锑（Sb）、钡（Ba）、汞（Hg）、铅（Pb）如果小于控制阈值（30%限值）；有机物如果未检出；玻璃内表面如果无脱片和侵蚀。证明包材中未有明显物质迁移至药品中。

吸附试验

通过药品稳定性含量检测数据，判断包材对药品是否有吸附。

结论      

由提取、迁移和吸附试验数据，结合安全性评价，评估产品与包材的相容性。

参考文献

1、《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）》

2、《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》

3、中国药典2020年版

4、BS EN 12868:2017

5、AfPS-GS-2014-01-PAK-EN

6、BS EN 1400-3:2002