现代化口服渗透泵给药系统起源于２０ 世纪７０年代中期，Ｔｈｅｅｕｗｅｓ 等［１］ 首次设计出半透膜包裹的片芯利用渗透压动力促使药物释放的模型，这种设计可以利用常规的压片、包衣技术及设备，为渗透泵制剂工业化生产提供基础。渗透泵型控释制剂以渗透压作为释药动力，能够以恒定的释药速率释放出一定量的治疗药物，呈零级释药动力学［２］ ，与普通口服固体制剂相比可减少血药浓度波动，且释药行为不受介质环境ｐＨ 值、胃肠道蠕动和食物等因素的影响，从而降低药物的不良反应，提高用药安全性及患者服药顺应性［３ －４］ 。

1渗透泵型控释制剂基本情况

渗透泵型控释制剂按结构特点可分为单层、双层和多层渗透泵制剂，其中双层及多层推拉式渗透泵控释制剂工艺较为成熟，笔者参考相关文献［５］ 统计部分推拉式渗透泵控释制剂在美国ＦＤＡ及国家药品监督管理局（ＮＭＰＡ）批准上市情况，见表１。

本文主要以双层推拉式渗透泵控释制剂为代表进行论述，其典型结构为双层片芯（含药层和助推层）外加半透膜功能性包衣（含激光孔道），见图１。释药过程见图２，水通过半透膜进入含药层和助推层（见图２Ａ），药物在含药层形成混悬液或饱和溶液，助推层吸水膨胀后产生释药动力（见图２Ｂ），推动药物混悬液或饱和溶液由激光孔道排出（见图２Ｃ），直到药物完全释放（见图２Ｄ）［６］。

2处方研究

双层推拉式渗透泵控释制剂处方研究通常涉及含药层、助推层、半透膜功能性包衣及薄膜包衣等研究。

2.1 含药层　

含药层一般由主药和分散基质组成。双层推拉式渗透泵控释制剂通常适用于低溶解性药物［７］ ，需关注原料药粒径对释药行为的影响，其不应掩盖控释制剂本身的释药行为，并有利于主药在含药层中形成混悬液或饱和溶液后顺利排出，建议结合原料药粒径研究情况及多批次制剂大生产所用原料药粒径范围将粒径控制订入原料药内控标准。由于控释制剂释药末期渗透动力减弱、药物存在反渗透等因素，主药在体内不能完全泵出，可以采用过量投料方式以达到有效的释药量，如甲磺酸多沙唑嗪控释片过量投料５％、格列吡嗪控释片过量投料１０％、硝苯地平控释片过量投料１０％ 等［８］ ，需结合文献调研及多批参比制剂含量测定情况确定主药投料量。分散基质通常选择低分子量聚氧乙烯，在水分作用下可以较好地形成药物混悬液或饱和溶液，需关注其分子量／ 黏度等选择情况，分子量过高或过低可能发生释药孔堵塞或药物沉淀等现象，从而影响释药行为［９］ 。另外，含药层处方中常使用适量的羟丙甲纤维素、聚维酮等辅料作为释药调节剂。

2.2 助推层　

助推层一般由膨胀剂和促渗剂活性物质组成。膨胀剂通常采用高分子量聚氧乙烯、羧甲基淀粉钠或共聚维酮等辅料，其吸水后体积膨胀产生的推动力作用于含药层上，从而产生释药动力。由于膨胀剂产生的推动力为释药的主要动力，故其辅料种类、分子量／ 黏度、用量的选择较为重要，一般情况下分子量／ 黏度及用量与膨胀性呈正相关［１０］ 。促渗剂通常为小分子物质，如氯化钠、氯化钾、乳糖、甘露醇等，其吸水后使半透膜内外形成渗透压差。通过促渗透剂种类及用量的选择可以调节水分通过半透膜的速率及透过量，水分进入半透膜内与膨胀剂结合后产生释药动力，故需关注促渗剂种类、用量的筛选。为防止膨胀剂膨胀过快，助推层通常使用羟丙甲纤维素、卡波姆等遇水为凝胶状的辅料，对膨胀起到一定的阻滞作用，从而调节膨胀速率［１１］ ，并在助推层中加入氧化铁红等颜料用于双层片的区分，以利于后续激光打孔识别。

2.3 半透膜功能性包衣　

渗透压的维持主要依赖半透膜，半透膜的组成和厚度影响水分透过速率，并对后续药物释放产生影响。半透膜通常采用不溶于水的醋酸纤维素、乙基纤维素等为主要材料，并添加适量的增塑剂（如邻苯二甲酸酯、甘油酯、聚乙二醇等）增加膜的柔韧性［１２］ 。醋酸纤维素的乙酰化率影响水的渗透性，随着乙酰化率增加，醋酸纤维素亲水性降低，进而对药物释放产生影响，故需在辅料中关注乙酰化率控制范围［１３ －１４］ 。若采用聚乙二醇为增塑剂需关注其用量范围，大量的聚乙二醇会起到致孔剂作用，增加水分渗透，从而加快药物释放［１５］ 。相比于包衣组成，包衣厚度对药物释放影响更大，实际生产中一般通过包衣增重控制，包衣增重情况对刚性膜的构建及水渗透速率有较大影响，从而影响药物释放［１６］ ，故需关注包衣增重范围的筛选。半透膜包衣外常进行薄膜包衣，以增加患者服药顺应性，并采用不同颜色对不同规格进行区分的同时还可以起到避光、防潮等作用。

由于含药层、助推层、功能性包衣处方中多个关键辅料的种类及用量均可能对药物释放产生影响，为保证仿制制剂与参比制剂质量一致性，建议对参比制剂文献资料进行详细调研，尽可能在与参比制剂辅料种类一致前提下对关键辅料用量进行筛选。如辅料种类不一致，则应选择辅料功能相似的辅料进行开发，以降低与参比制剂质量不一致的风险。

3生产工艺研究

双层推拉式渗透泵控释制剂常规工艺流程为含药层制备、助推层制备、压制双层片芯、功能性半透膜包衣、激光打孔、非功能性薄膜包衣［１７］ 。

3.1 含药层及助推层制备　

含药层及助推层制备需结合文献调研、辅料特性、实验研究等综合评估进行选择：① 若选择干法制粒工艺，需关注制粒参数制定范围的合理性，如压辊间隙、送料速度、粉碎／ 整粒速度、整粒筛网孔径等参数，并明确干法制粒终点。干法制粒后的颗粒分布可能对片芯溶出特性产生影响，建议对干法制粒后物料的粒径分布、筛分后颗粒比例等粉体学特性进行研究，并拟定合理的控制范围。另外，需关注干法制粒过程中重复挤压制粒现象，其重复多次制粒后会对物料粉体学特性尤其是后续压片可压性及溶出行为产生潜在影响［１８］ 。② 若选择湿法制粒，需在研发前期进一步关注湿法制粒方式，如湿法制粒烘箱干燥、湿法制粒沸腾干燥、流化床一步制粒等的区别，并在制粒方式确定的基础上进一步对制粒溶剂种类及用量进行考察。本类制剂含有易吸水辅料（如氯化钠等）、膨胀剂（如聚氧乙烯等），通常选择有机溶剂（如乙醇等）或有机溶剂和水的混合溶剂为制粒溶剂。若单纯采用纯化水为制粒溶剂时可能存在辅料吸湿溶解、物料结块等现象，需关注纯化水用量范围选择的合理性。③ 若选择粉末直接混合工艺，需着重关注物料混合均匀性，不同物料粒径差异可能引起的分层现象等。还可以根据研究情况选择其他合适工艺，并提供相关研究资料。

3.2 双层片制备　

双层片制备通常先加入含药层进行预压片，之后在含药层上方加入助推层物料进行二次压制［１９ －２０］ 。含药层压片片重可根据含药层中主药含量测定结果进行片重折算，或在风险评估基础上按理论片重直接进行压片，助推层通常按理论片重进行控制。双层片压片过程中不应出断片、花片、裂片等现象［２１］ ，该步骤对双层压片机性能及压力控制等方面有一定要求，建议对含药层、双层片硬度进行研究并拟定合理的硬度控制范围，并在工艺描述中明确主压压力、压片速度、饲料速度等压片相关参数范围。双层片压制过程中还需关注压片机对含药层、助推层比例的控制，压片过程的稳定性，外观、片重差异、脆碎度、硬度等指标是否符合要求，关注过程控制抽样频率的合理性等。

3.3 功能性半透膜包衣　

半透膜包衣层通常为醋酸纤维素、乙基纤维素等不溶于水的材料，包衣粉通常需分散或溶解于有机试剂中，如丙酮等，需关注包衣粉配制过程，确保其在包衣操作前已分散或溶解完全。包衣过程中需关注包衣溶液进料流量、进风温度／ 湿度、进风量、雾化压力等参数，并监控包衣增重，后期应结合工艺研究、工艺验证等大生产情况制定合理的包衣相关参数。包衣工序后期酌情关注包衣老化温度及时间，并同时关注有机溶剂残留量的控制。

3.4 激光打孔　

激光打孔为该类制剂关键工艺之一，建议着重对打孔功率、打孔速度、打孔孔径、打孔位置等进行考察。对于孔径研究，文献显示一定范围内孔径大小对药物释放无显著影响［２２］ ，但孔径过小会成为释药限速步骤导致药物释放减少或释药困难，片芯内流体静压力得不到缓解可能会导致给药系统变形，孔径过大可能会导致含药层物质从释药孔扩散出来，以上均可能改变控释片零级释药行为［２３］ ，故需通过研究确定合理控制范围，孔径之外其他相关参数需在工艺研究和工艺验证阶段一并考察或进行确认。因该工序与设备相关性较为密切，建议提供详细的激光打孔操作过程及打孔参数，例如：如何识别并确保在含药层进行打孔，如何防止漏打和重打的控制；是否具有在线监测功能，打孔不合格片子如何识别及剔废等。激光打孔工序之后一般进行常规薄膜包衣，一定范围内薄膜包衣增重对溶出行为影响较小。

由于该类制剂生产工序较多、批生产周期历时较长，生产过程中需关注各工序中间体暂存情况；该类制剂常含有易吸湿辅料，需关注环境湿度对含药层、助推层及半透膜包衣片等的影响；关注部分ＡＰＩ理化特性对生产环境特殊要求，如车间光照度对硝苯地平降解杂质的影响；部分工序生产设备较为关键，需关注关键工序的关键设备定期性能确认情况，如双层压片机设备验证、激光打孔设备打孔功率、识别及剔废确认等。

4总结

口服渗透泵控释制剂在减少给药次数、平稳血药浓度、减少药物不良反应等方面有其独特优势，已在心血管系统、泌尿系统、内分泌系统、精神神经系统等适应证使用，得到临床医生和患者认可，并且其具有较高技术含量和经济效益，受到行业关注。笔者认为该类制剂尚存在一定的局限性：① 技术门槛较高，目前国内控释平台不多，其对生产设备、质控体系及人员素质等方面有较高要求。② 适用范围有限，双层推拉式渗透泵控释技术通常适用于低溶解性药物，目前国内外上市的仍为数年甚至数十年前的经典品种，由于化合物特性、半衰期、适应证等因素，同时符合制剂成药特性及临床用药需求的药物有待进一步发掘。

双层推拉式渗透泵控释制剂具有一定工艺难度、生产工序较多，仿制制剂研发时需进行充分调研，在对参比制剂深入研究的基础上进行开发，并结合渗透泵控释制剂特点增加针对性的研究和控制。本文主要就双层推拉式渗透泵控释制剂处方工艺研究方面的一般考虑进行了探讨，以期为该类制剂研发及生产提供参考。