1、概述

原料药即活性物质，美国FDA对活性成分的定义如下：任何旨在提供药理活性或在疾病的诊断、治疗、缓解、预防或其他直接治疗中起作用，或影响人类或其他动物身体结构或功能的成分。原料药是药品发挥治疗作用的重要物质基础，其重要性不言而喻。笔者结合文献调研及工作经验，对原料药仿制开发中不可忽视的关键点进行汇总，以期对业界同仁有一定的启示作用。

2、原料药开发中的关键点

主要从工艺和结构确证两个方面出发，对原料药开发中的关键点进行探讨，以期对大家有一定的帮助。

2.1 工艺方面

起始物料选择

起始物料的选择需符合ICH Q11的相关要求，目前对于一步化学反应一般情况下是不接受的，如果所用起始物料为已获批原料药，此种情况下的一步化学反应或许是可以接受的。起始物料应可以购买获得，如果是定制的高级复杂的化学结构作为起始物料，市面上难以获得，一般情况下也是不可接受的。企业可结合文献调研及公开的专利信息，合理选择起始物料。

溶剂回收

CDE仿制药共性问题专栏中已经对溶剂回收做出了明确规定，首先，应对溶剂回收利用可能引入的风险进行分析，如溶剂相关杂质和使用此溶剂的反应步骤可能带入的杂质的残留和蓄积，需特别关注在中间体质量标准中研究未控制的杂质；其次，应根据风险分析以及研究情况拟定严格的回收溶剂质量标准，提供标准限度制定依据；如必须使用回收溶剂，需明确回收溶剂使用的规则及轮次并提供相应的研究及验证资料，建议仅在其使用的步骤内进行回收使用。不建议在成品精制步骤中使用回收溶剂。

监管机构是接受溶剂回收套用的，只是需提供研究验证资料，证明使用回收溶剂不会影响产品质量，同时需要制定严格合理的回收溶剂质量标准。因回收溶剂杂质谱相对复杂，且精制工序对产品质量影响较大，一般情况下精制工序不建议使用回收溶剂。

母液回收套用

根据目前的经验，原料药生产企业很少进行母液回收套用。但也确实存在少数企业对母液进行回收，然后再进行一系列处理，最终制备所需的原料药。一般情况下，不建议母液回收套用，如确需母液回收，企业需对母液回收套用风险进行充分评估（包括详细的杂质谱风险分析等），并根据实际工艺验证情况，固定母液回收次数，提供相关的研究验证资料，证明母液回收套用的合理性。

再加工、返工和补加物料

基于现有认知，一般不接受再加工操作；对于返工，根据GMP管理规定：多数批次都要进行的返工，应当作为一个工艺步骤列入常规的生产工艺中，即需要优化工艺操作，将返工操作作为常规工艺在工艺描述中体现，并提供相关研究验证资料；对于补加物料操作，企业需进一步积累多批次生产数据，若多数批次都需要进行补加物料操作，企业可能也需要开展工艺优化研究，以确保原料药生产工艺的稳健性。

2.2 结构确证

一般情况下，简单化学原料药的结构确证方式包括元素分析、紫外光谱图、红外光谱图、核磁共振图谱、质谱、X-射线粉末衍射及热分析（包括DSC和TGA），如含有多个手性中心，需对其立体构型进行确证，如采用单晶衍射等。

对于复杂原料药，其结构确证的要求可能会比较多。在CDE共性问题专栏中指出：对于复杂原料药，考虑到较难通过药学研究证明自制复杂化学原料药与参比制剂所用原料药的等同性（sameness），原则上此类复杂原料药（如碳酸司维拉姆、环硅酸锆钠、艾考糊精、蔗糖羟基氧化铁、蔗糖铁、羧基麦芽糖铁、羟乙基淀粉、硫糖铝、乌司他丁、柑橘黄酮等）应与制剂关联申报，通过证明自制制剂与参比制剂质量和疗效的一致性，进一步证明自制原料药与参比制剂所用原料药的等同性。这与FDA的要求基本一致，FDA强调最终制剂中的化学形式才是活性成分等同性对比的形式。

对于合成多肽，FDA要求申请人采用正交分析方法来表征其初级序列（氨基酸序列）、二级结构、低聚物/聚合状态及生物活性（采用体外或动物研究）。如利那洛肽原料药，其结构一致性一般包括初级肽序列及理化特性的一致性、二硫键构型的一致性及体外生物活性的一致性等。

FDA确定了几种不同类别的复杂多组分药物，如：（1）具有多种成分的天然衍生物（如鱼油、结合雌激素）；（2）合成聚合物（如司维拉姆、考来维仑）；（3）合成或半合成的混合物（如戊聚糖多硫酸酯、低分子量肝素）。对于复杂多组分药物等同性的确认，FDA推荐采用正交方法来表征复杂的混合物组分，并提交表征复杂混合物的全部证据，尽可能识别混合物中的每个组分，通常将每个成分作为单独的活性成分处理。同时要求申请人对多批仿制制剂和参比制剂的原料药组成成分进行表征，并提供仿制制剂和参比制剂之间各组分差异的可接受理由或依据。

复杂原料药有时需要特定的先进技术来进行表征，需要使用先进的表征工具和设备，增加了产品审评的整体复杂性。

3、小结

原料药仿制研究中需关注起始物料选择、溶剂回收套用、母液回收套用、再加工、返工和补加物料等问题，企业需按照现行的技术要求提供详细的研究验证资料，证明相关操作的合理性。同时，笔者结合前期文献调研及相关经验，对原料药（尤其是复杂原料药）的结构等同性进行探讨，供业界同仁参，希望能够提升复杂仿制药的注册成功率，并在一定程度上提高药品可及性。

如有不对之处，欢迎批评指正。

4、参考文献

1. ICH Q11

2. FDA. Sameness evaluations in an ANDA—active ingredients

3. GMP.药品生产质量管理规范