前言

API在很多时候是影响制剂溶出的一个关键因素。FDA推荐的《QBD for ANDAs: An Examplefor Immediate Release Dosage Forms》中，采用人体生物等效性实验评价了API粒径对溶出、吸收的影响。此种方式难能可贵，但时间、金钱代价高昂。有没有一种方法直接测定API的溶出，以判断其是否为影响制剂溶出的关键因素？USP给出的方法是将API压成薄片，连模具一起放入溶出杯，转动，取样，检测，绘制曲线。

本文（USP39-1087固有溶出——旋转浆碟法和固定浆碟法测试程序）讨论了在给定溶剂介质中，固定暴露表面积药片的溶出速率。本文中药片指在测试中使用适当的压力压缩API得到的非崩解片。采用具有指定物理尺寸的单一表面积用于实验。测定溶出速率可能是重要的，因为它可以预测潜在的生物利用度问题，也可用于表征制剂，如赋形剂或API。固有溶出用于研究用，未在个论中提及。

溶出速率通常表示为单位时间在溶出介质中出现的溶质的量（如，质量·秒-1），但溶出通量表示为每单位面积的速率（例如质量·cm-2·秒-1）。溶出通量，对于API，通常称为固有溶出速率。溶出速率受固态性质如结晶状态（包括多晶型物和溶剂合物）以及非结晶度的影响。许多方法可改变化学分子的物理化学性质，增加溶解度和溶出特性，包括使用共沉淀物和无定形固体分散体。杂质也可以显着影响溶解特性。溶解特性还受外部因素的影响，如表面积，流体动力学和溶解介质性质（包括溶剂，表面活性剂，温度，流体粘度，pH，缓冲液类型和强度）。

旋转浆碟法和固定浆碟法测试程序是通用的，可以在各种测试条件下研究化合物的药学方面的特性。两种装置共有的特征包括：

（1）适用于标准溶解测试工作站，并且使用模具保持药片。

（2）将API压成片，在试验过程中不剥离、不脱落。

（3）表面积固定，已知几何形状和物理尺寸。

（4）模具在容器中的位置固定，降低流体动力学条件的变化。

两种方法的区别是溶解介质流动的动力。旋转浆碟法是模具旋转，流体静止；固定浆碟法是通过桨或其它搅拌装置使介质流动。

1、试验程序

旋转浆碟法和固定浆碟法测试程序为：利用适宜的装置压片；将片和模具放入合适的介质中；调整合适的位置；测定。

压片装置通常由模具、上冲头和下面板组成，下面板由钢或其它材料制成，能压成非崩解片，也可以是模具和两个冲头组成。压成的药片直径0.2-1.5 cm。

2、压片

将光滑的下表面板连接到模具的下方，或者使用适当的夹紧系统插入下冲头。精确称取一定量的API，放入模腔。将上冲头放入模腔，在液压机上以所需的压力压制粉末，得到非崩解片。15MPa，压1分钟，通常对于许多有机结晶化合物是足够的。但是应当优化压缩条件，避免形成毛细管。对于一个化合物，一旦优化，压片参数需固定，以便于比较不同的样品。

压片时，晶型可能会改变。应该通过XRD或其它技术来进行确认。拆下表面板或下冲头。在表面上吹压缩空气或氮气，除去药片表面的松散粉末。

3、溶出介质

溶出介质是重要的考虑因素。只要有可能，应满足漏槽条件，以避免因溶液接近饱和而降低溶出速率。通常在水的介质中进行。为了接近体内条件，可以在37℃的生理pH范围内测量。在可能的情况下，采用测定固有溶解度的相同条件。水应在脱气后立即使用，避免在片或模具表面形成气泡。

介质温度和pH需控制，特别是对可电离的化合物和盐。对于后者，溶出速率可能强烈依赖于pH，缓冲液物质和浓度。实验中的一个简化假设是片子表面处的pH与本体溶出介质相同。对于不可电离的化合物，这是相对简单的，因为溶出速率无显着依赖于pH。对于酸和碱，片子表面处和附近的pH可能改变。在这些条件下，由于溶质的自身缓冲能力，片子表面的pH可能与本体溶出介质不同。为了评估固有溶出，应选择合适条件以消除溶质缓冲、溶液pH的改变和在片子表面沉淀其它固体的影响。对于弱酸，溶出介质的pH应为1-2 pH单位低于API的pKa。对于弱碱，介质的pH应比API的pKa高1-2个pH单位。

4、装置

旋转浆碟法——包括冲头、一套有螺丝钉的钢制模具。模具的底部具有三个螺孔，用于固定表面抛光的圆盘。模具的空腔用来装入一定量的API，插入冲头，压片。实验装置如图1。

将模具组件连接到轴上。定位，使模具组件浸入到溶解介质中（图2），药片的一个表面暴露在空腔的下面，暴露的表面距离容器底部不小于1.0cm，并且水平。模具组件旋转时摆动最小，不允许在片子或模具表面上形成气泡。

实验参数（仅供参考）：

1)       API量<500 mg；

2)       压力：1000/2000 psi，1-2 min；

3)       转速：60-500 rpm(优选300rpm)；

4)       距溶出杯底部的距离：不低于1.0 cm；

5)       介质体积：225-900 ml；

6)       模具直径：0.1-1.0 cm。

固定浆碟法——装置见图3和图4.

溶出速率取决于旋转速度和精确的流体动力学。采样间隔由溶出速度决定（参见旋转桨碟）。计算各时间点的累积溶出度。

5、数据分析与解释

计算累积溶出度，绘制溶出曲线。对溶出曲线的初始线性区域中的数据点进行线性回归分析。该斜率即溶出速率（质量·秒-1）。

累积溶出度与时间的曲线可能有曲率。当发生这种情况时，仅使用轮廓的初始线性部分来确定溶出速率。浓度对时间数据的向上曲率（正二阶导数）通常表示系统的实验问题，可能药片有破裂、脱层或崩解。溶出曲线的向下（负二次导数）曲率通常指示药片晶型转变或表面处的介质饱和。通常热力学较不稳定的晶型转化为更稳定形式，包括从无定形转化为结晶或从无水转化为水合物，或转化为相应的游离酸或游离碱或盐。如果出现这种曲率，可以通过XRD或类似技术检查是否存在转晶。

恒定表面积溶出速率以质量·sec -1为单位，溶解通量以质量·cm-2·sec-1为单位。通过将溶出速率除以药片的表面积来计算溶解通量。测试条件，包括装置、旋转速度、温度、缓冲液、pH和离子强度也应该记录下来。

固有溶出率压片机

目前固有溶出率的研究主要用于药物不同晶型、难溶性药物、生物药剂学分类等方面。固有溶出率在药物分类方面可以提供一种方便简单的方法，且压片时的压力，溶出介质的体积，模具的位置对溶出率的测定没有显著的影响。因此是一种相对稳定的溶出度研究方法。