中性硼硅玻璃在注射剂药品包装材料中应用较为广泛，目前越来越多的制药企业首选此类材料作为注射剂的包装，经过加工可制造成玻璃安瓿、玻璃输液瓶、管制注射剂玻璃瓶、管制冻干粉针玻璃瓶、管制口服液瓶等不同玻璃包装形式。

 

因为使用中性硼硅玻璃材料制成的药品包装在盛装药液时不易产生脱片等现象，尤其对于新药、特药、偏酸、偏碱、对pH值敏感的注射剂，以及生物制品、疫苗类、血液制品和冻干制剂等，使用中性硼硅玻璃材料作为药品包装更能确保。

 

模拟实验参考《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》、USP1660的模拟溶液和条件，选定盐酸氨溴索注射液作为模拟溶液，采用半定量方法检测模拟溶液中的元素含量及分析玻璃内表面侵蚀程度及预测玻璃容器发生脱片的可能性。

 

玻璃内表面受到的侵蚀情况可以通过玻璃表面亚甲基蓝染色实验和扫描电镜来观察，本实验同时选用0.01mol/LNaOH溶液，制备阳性对照品。

 

中硼硅玻璃安瓿提取条件

 

 

考察指标

 

（1）安瓿是否有脱片，内表面是否出现侵蚀痕迹，可见异物是否增加；

 

（2）模拟溶剂 pH、溶液澄清度及颜色、不溶性微粒是否有显著变化；

 

（3）模拟溶剂中包材所含各元素浓度是否超过评价阈值，Si 含量及 Si/B 和 Si/Al 比值是否有显著变化。

 

模拟实验

 

（1）侵蚀试验: 

 

喷金处理,扫描电镜,分析SEM测试结果

 

 

（2）亚甲基蓝染色实验：

 

下图是盐酸氨溴索注射液（121℃，2h）、盐酸氨溴索注射液（80℃， 24h）、0.9%KCl溶液（121℃，2 h）、3%枸橼酸钠溶液（80℃,24 h）、20mM 甘氨酸溶液（50℃, 24h）、10mM氢氧化钠（121℃，2 h）等模拟溶液处理后的玻璃瓶经亚甲基蓝染色后的结果，从中可以看出各模拟溶液均无明显染色，而阳性对照品发生了明显的染色。

 

亚甲基蓝染色实验的结果

 

1-6依次为：盐酸氨溴索注射液（121℃，2h）、盐酸氨溴索注射液（80℃， 24h）、0.9%KCl 溶液（121℃，2 h）、3%枸橼酸钠溶液（80℃,24 h）、20mM 甘氨酸溶液（50℃,24h）、10mM氢氧化钠（121℃，2 h）

 

 

（3）元素浓度分析实验:

 

研究中需要检测的项目采用的方法有国家标准以及方法学研究建立的方法，具体的项目及方法见下表。

 

中硼硅玻璃安瓿中涉及V、Co、Ni、As、Cd、Pb、Hg、Ti、A1、B、Si、Cr、Cu、Ca、Ba、Sn、Mn、Fe、Zn、K、Sb、Li、Mo，对 3 批盐酸氨溴索注射液加速（1个月、3个月、6个月）及长期稳定性（6个月、12个月）样品中23种元素进行定量检查。Si元素浓度增加量、 Si/B或Si/Al比值的增加量。

 

 

样品的测试条件:

 

取上述模拟试验得到的浸泡液，稀释 50 倍，用0.22 μm 的滤膜滤过，进行元素浓度检测

 

 

测试结果

 

模拟溶液的检测结果如表所示：四种模拟液中各元素的检出量均未超出评价阈值。

 

进一步分析中性硼硅玻璃安瓿中硅硼浓度比及硅铝浓度比的变化结果.

 

 

 

再从重要元素测试表，可以看出模拟溶液中硅、硼、铝等重要元素的变化均在20%以内，Si/Al变化以及Si/B变化在10%以内，未发生显著变化，未发生玻璃容器脱片的情况。

 

注射剂的药物与玻璃包装容器可发生物理化学反应。常见的反应有：某些药物对酸、碱、金属离子等敏感，如果玻璃中的金属离子和/或镀膜成分迁移进入药液，可催化药物发生某些降解反应，导致溶液颜色加深、产生沉淀、出现可见异物，药物降解速度加快等现象；玻璃中的钠离子迁移后，导致药液pH值发生变化，某些毒性较大的金属离子或阳离子基团迁移进入药液也会产生潜在的安全性风险。

 

试验仪器及样品信息

 

采用0月样品进行迁移试验，样品信息详见下表。

 

 

玻璃容器对药液质量的影响

 

常规检测项目

 

药品常规检查项目，对3批产品进行加速、长期稳定性考察，在各阶段进行含量、有关物质等关键项目检测，结果见表 1、2。通过对3 批盐酸氨溴索注射液样品进行1、3、 6 个月加速及12个月、24个月长期持续稳定性考察，结果显示，各检测时间点的有关物质、含量等关键项结果均符合标准规定，且与 0 月相比差异也无统计学意义。

 

从表1、表2可以看出，盐酸氨溴索注射液在加速实验以及长期稳定性研究中，pH值、含量范围、总杂质均在限度范围内，可见异物与不溶性微粒也符合规定。

 

 

迁移性试验

 

中硼硅玻璃安瓿中涉及V、Co、Ni、As、Cd、Pb、Hg、Ti、A1、B、Si、Cr、Cu、Ca、Ba、Sn、Mn、Fe、Zn、K、Sb、Li、Mo，对 3 批盐酸氨溴索注射液加速（1个月、3个月、6个月）及长期稳定性（12个月、24个月）样品中 23 种元素进行定量检查。

 

Si元素浓度增加量、 Si/B或Si/Al比值的增加量等信息见表4。

 

从表3可以看出V、Co、Ni、As、Cd、Pb、Hg、Ti、A1、B、Si、Cr、Cu、Ca、Ba、Sn、Mn、Fe、Zn、K、Sb、Li、Mo等 20 种元素迁移量进行测试，均远小于其 AET，实验样品中所有元素的含量均无明显增加。

 

从表4可以看出：硅、硼、铝等重要元素的变化均在20%以内，Si/Al变化以及Si/B变化在10%以内，未发生显著变化，因此证明玻璃容器发生脱片的可能性较小。

 

 

吸附实验

 

吸附试验主要针对微量、治疗窗窄、结构上存在易与玻璃发生吸附的官能团的药物，以及处方中含有微量的功能性辅料进行。

 

对验证三批制剂加速试验样品 0、1、3、6 个月及长期试验12、24个月样品中的关键辅料-枸橼酸的含量进行检测，考察包材对药液中关键组分的吸附，见下表。

 

图1 枸橼酸的HPLC测试图

 

测试结果：

 

对验证三批制剂加速试验样品 0、1、3、6 个月及长期试验 12、24个月样品中的关键辅料-枸橼酸的含量进行检测，经加速试验条件放置 6 个月，长期试验条件下放置 24 个月，测定其中关键辅料枸橼酸的含量，均未见显著性变化，说明本品所选用的包材对辅料无吸附作用。

 

图2 枸橼酸加入内标物后的及6次重复性测试图

 

方法专属性研究：

 

枸橼酸的HPLC测试图见图1、系统适应性测试见图2。从图表结果可以看出，加入内标物之后，枸橼酸的出峰尖锐，与两个内标物之间出峰相互没有干扰，6次重复测试的RSD小于1%，满足方法测试的要求。

 

药品对玻璃容器内表面的影响

 

可通过对玻璃容器内表面及/或注射液进行检测分析，评估药品对玻璃容器内表面的影响。常见的方法包括常规观察玻璃表面侵蚀痕迹（对玻璃内表面进行亚甲蓝染色等），以及注射液中的可见异物；采用表面分析技术对玻璃内表面的化学侵蚀进行检测；测定注射液中的不溶性微粒、以及试验液中Si元素浓度增加量、Si/B或Si/Al值变化以及其他金属离子的变化趋势等进行考察，上述数值如发生显著变化，则预示玻璃容器可能受侵蚀产生脱片和微粒（玻屑）或风险增加。

 

本方案可通过观察玻璃表面侵蚀痕迹（对玻璃内表面进行亚甲蓝染色等），以及注射液中的可见异物，表面分析技术对玻璃内表面的化学侵蚀进行检测进行评价，结果见表5。

 

 

 

方法学验证

 

1.专属性

 

分别对空白溶液、混合标准溶液、供试品溶液进行检测，结果表明，检测无干扰，方法专属性良好。

2.线性关系

 

取系列混合标准溶液进样分析，以各元素质量浓度为横坐标，相应仪器响应为纵坐标，绘制标准曲线。结果见表6。

 

3.检测下限

 

取空白溶液连续测定 11 次，以测定结果的 3 倍标准偏差所对应的浓度值作为各元素的检测下限，结果见表7。

4. 精密度 （方法重复性）

 

取供试品溶液适量，加入一定量的标准物质后，用蒸馏水稀释 50 倍，平行制备 6 份，进行元素浓度检测，计算RSD，结果见表8，重复性符合方法学要求。

 

5.回收率

 

精密量取混合标准溶液适量，置于 50 mL 量瓶中，各加供试品溶液 1 mL，用体积分数为 2% 的硝酸溶液定容至刻度线，混匀即得试验溶液。

 

结果见表8，符合《中华人民共和国药典》对于样品中待测成分回收率的要求。

 

检测结果

 

1.半定量线性

 

 

 

2. 检测限与定量限

 

从表7可以看出，各元素的检出限与定量限低于附表2中所列元素的分析阀值。

 

 

 

3.重复性、加标回收的测试结果

 

从表8数据可见，对同一样品浓度的样品溶液，进行重复进样，我们得到的计算结果相对标准偏差（RSD）均小于5%，其精密度良好完全符合方法所需。加入标准品测试后，从表可以看出所加样品加标回收率均位于95%-105%范围内，符合标准要求，方法可行。