用循证研究推动生物材料研发应用——循证生物材料研究相关概念和方法介绍

　　生物材料研究于20世纪中期出现，如今已逐渐发展成为一个涉及多学科、多功能的研究领域，包括但不限于材料学、化学、物理学、生物医学、机械和临床工程。进入21世纪，生物材料研究重点从“材料”转移到“生物”。

　　生物材料研究的本质和初衷是解答科学问题和满足未被满足的医疗和临床需求。如何更好利用生物材料文献中的研究数据并将其转化为有助于解决具体问题的科学证据，如何将收集到的非临床和临床前研究数据更有效地用于支持基于创新生物材料技术的特定医疗器械或疗法的临床转化，是当前急需解决的问题。

　　循证生物材料研究为解决上述问题提供了一个可行方法。循证生物材料研究是指为解答生物材料研究中的科学问题，采用以系统评价为代表的循证研究方法生成证据并评价证据质量，从而为生物材料研究、开发、应用和转化提供参考依据的研究。循证医学对医学实践产生了巨大影响，循证生物材料研究有望有力推动生物材料领域研发和成果转化。

　　生物材料研究和产品转化特点

　　1986年，欧洲生物材料学会共识会议将生物材料定义为“一种用于医疗器械的无生命材料，其目的是与生命系统相互作用”。根据这一定义，生物材料主要用于植（介）入医疗器械。2018年，国际生物材料定义共识会议将生物材料重新定义为“一种设计成特定形态，通过与生命系统相互作用，能够直接影响治疗或诊断进程的材料”。这一定义使生物材料的概念和应用范围从医疗器械扩展到医疗产品，不仅包括植（介）入医疗器械、体外诊断试剂和设备、组合产品，也包括药物和生物制品。最初定义和更新定义都强调生物材料的科学性（与生命系统相互作用）和应用性（影响治疗或诊断过程）。

　　生物材料科学的特点是多学科、多样化以及需求驱动，其本质是探究属于生物材料范畴的各种材料的合成/加工-结构-性能之间的关系。因此，生物材料科学遵循材料科学的传统研究方案，又超越材料科学，更关注生物/医学相关问题。此外，临床应用及医疗产品的合理设计需求使生物材料还需要具备工程特性。生物材料工程使生物材料通过设计成为具备特定功能的医疗产品，最终应用于临床。

　　对于生物材料技术和医疗产品之间的转化研究，迫切需要科学证据来证明相关技术在目标人群中预期用途方面的安全性和有效性。通过收集、筛选、评价和整合大量生物材料文献和研究数据，并据此提出科学证据，有助于评估生物材料医疗产品安全性。

　　生物材料研究的科学本质决定开发新型生物材料是该领域研究的重要部分，而新型生物材料性能也需要经过实验验证。组织、选择、评估和整合具有相同预期功能的已开发材料的相关研究数据并生成证据，进一步评估证据质量，有助于论证新型生物材料研究设计的可行性和有效性。

　　当前，生物材料研究需要一种新方法体系，即从个体研究产生的数据中寻找科学证据，用来解决特定科学问题。

　　循证医学起源和循证方法

　　循证医学对推动医疗领域研究发展起到了巨大作用，循证研究方法在生物材料领域同样具有重要价值。

　　20世纪80年代，国际临床流行病学不断发展完善，医学科研方法趋于成熟，大量临床研究证据被公布，并逐渐被用于指导医学实践。一批活跃在临床医学和临床流行病学领域的国际学者提出基于证据的临床实践的重要性，开始思考如何系统地总结、评价和传播证据，将其用于指导医学实践。1990年，加拿大麦克马斯特大学学者将严格评价后的文献知识用于帮助医生作出临床决策，产生了有别于传统临床决策模式的新模式，并用“Evidence-based medicine”描述新模式特点。

　　1991年，“Evidence-based medicine”在文献中被正式发表并沿用至今。1992年，麦克马斯特大学几位学者联合美国的一些医生成立循证医学工作组，并在《美国医学会杂志》（JAMA：The Journal of the American Medical Association）上发表了标志循证医学正式诞生的宣言文章。

　　1996年，有研究者将“循证医学”定义为“慎重、准确、明智地应用所能获得的最好研究证据来确定个体患者的治疗措施”。2000年，该定义被更新为“慎重、准确、明智地应用所能获得的当前最佳研究证据，同时结合临床医师个人专业技能和长期临床经验，考虑患者的价值观和意愿，制定具体治疗方案”。2014年，“循证医学”定义被完善为“临床实践需结合临床医生个人经验、患者意愿和来自系统评价的证据”。

　　获取最佳证据是实践循证医学的重要环节，证据分级体系是决策者获取最佳证据过程中必不可少的工具。以1986年提出的“证据五分法”为代表的证据分级方法，主要关注研究设计，以随机对照试验为最高质量证据。随后提出的证据分级系统在研究设计的基础上，考虑精确性和一致性，以系统评价/Met a分析作为最高级别证据，主要代表为英国牛津大学循证医学中心于2001年推出的OCEBM标准。2001年，美国纽约州立大学下州医学中心提出“证据金字塔”，将动物研究和体外研究纳入证据分级系统，拓展了证据范畴。该分级体系中，系统评价/Meta分析同样被认为是最高级别证据。

　　系统评价运用系统、透明的方法全面收集和筛选针对同一问题的所有原始研究，严格评价所纳入研究的真实性，是从海量文献中筛选信息的有效途径，高质量的系统评价是医疗卫生保健决策的有力证据。Meta分析是对数据进行整合的一种统计学方法。Meta分析可能但不一定是系统评价的一部分，仅当所纳入研究具有足够同质性时，才使用Meta分析来合并不同研究的数据，以实现研究结果的定量综合。应用Meta分析，可以增加样本量，减少因随机误差引起的结果差异，提升效应量估计精度，提高统计分析效率。运用了Meta分析的系统评价为定量系统评价，没有运用Meta分析的系统评价为定性系统评价。

　　系统评价具有传统综述所不具备的优势。传统综述可以帮助研究者在短时间内了解某一专题的研究概况和发展方向，但缺乏客观方法，对所搜集的资料也不要求全面。系统评价则强调全面收集资料，采用科学、严格的方法筛选和评价文献，得出解答当前问题的最佳结论。

　　循证医学是医学科学自我反思的结果。通过反思经由科学实验获得的若干临床证据的有效性，循证医学致力于为患者提供更有效的临床证据。循证思维范式在临床医学领域获得成功后，药学、影像学、基础医学等其他医学领域也开始借鉴循证医学思维范式，相应学科蓬勃发展；将循证研究方法应用于生物材料领域，有望推动生物材料研发创新和成果转化。

　　循证方法在生物材料领域得到应用

　　系统评价是循证研究的重要方法。系统评价通过全面总结针对具体研究问题的研究数据而产生证据，而证据质量分级决定生物材料研究或转化方向。

　　不同于系统评价仅对纳入原始研究的偏倚风险进行评估，证据质量分级是对系统评价报告结局指标可信程度的评价。现有证据分级体系多通过评价所纳入研究的偏倚风险或局限性、证据一致性、证据适用性对证据质量进行分级。以目前广泛应用的GRADE为例，该体系主要从五个降低证据质量因素（偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性、发表偏倚）和三个提高证据质量因素（大效应量、存在剂量-效应关系、负偏倚）出发，将证据质量分为高、中、低、极低四级。

　　系统评价GRADE证据质量分级结果在指导生物材料研究和转化实践中，当系统评价结果为阳性时（干预措施有效），证据质量越高，则对研究结果进行转化越有信心，即当证据质量为“高”或者“中”时，则建议进行下一阶段研究或者临床转化；当证据质量为“低”或者“极低”时，则建议开展高质量研究以进一步确证结果。当系统评价结果为阴性时（干预措施无效），证据质量越高，则越确信不应该对研究结果进行转化，即当证据质量为“高”或者“中”时，则建议不应该基于现有研究结果开展下一阶段研究或者进行临床转化；当证据质量为“低”或者“极低”时，则建议开展高质量研究以进一步确证结果（见图）。证据质量分级是解读系统评价结果的关键，经过质量分级的系统评价证据才是指导生物材料研发和转化的基石。

　　系统评价的制作过程具体包括九个步骤：形成具体的与生物材料相关的研究问题、确定研究纳入和排除标准、实施系统全面的文献检索、筛选符合纳入标准的文献、选择合适的工具评价纳入文献的偏倚风险、提取相关信息、定量或定性综合数据、报告和解释结果、定期更新系统评价。其中，最重要的步骤是提出具体的与生物材料相关的研究问题。一个有价值的研究问题必然从已有知识中产生，阅读文献并找出研究空白是提出有价值研究问题的有效途径。在构建具体的研究问题时，推介采用“PICO”概念模型。P（Population/Problem）指研究对象或特定疾病，I（Intervention/Exposure）指干预措施或暴露因素，C（Comparison/Control）指对照措施，O（Outcome）指结局指标。

　　经过在医学临床研究领域的广泛应用，目前，以系统评价为核心的循证研究工具和方法已经形成了完整的方法学体系。生物材料研究与医学研究不同，如何在生物材料领域科学地实施系统评价，是仍需进一步探索的问题。例如，基于体外研究的系统评价，现在尚缺乏国际公认的偏倚风险评价工具；基于动物试验和/或体外实验的系统评价，尚缺乏国际公认的报告规范等。

　　生物材料医疗产品研发和转化是一个多阶段的复杂研究过程，涉及多种研究手段，包括体外研究、动物试验以及临床评价等。循证医学在临床流行病学方法学体系发展完善的基础上产生，因此，建立完善的生物材料研究方法学体系是实践循证方法的基础。完善的生物材料研究方法学体系应包括严谨科学的试验/实验设计方法与实施标准、规范化报告研究过程和结果的报告指南，以及其他降低/避免研究结果偏倚的方法（如研究方案的预先注册制度等）。在完善的方法学体系指导下开展生物材料研究，是确保研究结果真实可靠的前提，是促进生物材料研发和临床转化的基础，也是提高研究透明度和可重复性的重要手段，需要研究者进一步探索。

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循证生物材料研究相关案例

　　●体外材料性能研究系统评价

　　2019年，《牙科材料》（Dental Materials）刊发的一篇文章体现出生物材料非临床性能研究开展循证研究的意义。

　　文章指出，工业间接复合块（ICs）是一种新型牙科材料，与传统陶瓷和复合材料相比具有许多优点。然而，ICs与复合水泥之间的黏结强度较差，导致力学性能不足，影响了修复体寿命。实验室测试表明，各种表面处理方法对于提高ICs与复合水泥的结合强度很重要。但对于哪种表面处理是最有效的方法，业内没有达成共识。为此，研究者对已有相关体外研究文献进行了综述和分析，通过循证方法确定提高两种不同工业间接复合块 PICN和ICDFs结合强度的最佳表面调节方法。该研究可为后续口腔生物材料的设计和开发提供思路，为实验室和临床研究提供依据。

　　文章显示，系统评价结果表明，化学腐蚀、通用底漆、氧化铝空气磨损、硅烷偶联剂是优化老化条件下PICN材料与ICDFs结合强度的最佳表面处理方法。同时，作者指出，支持上述结果的实验数据有限，应谨慎解释临床应用效果，需要进一步通过实验室和临床研究确定表面处理方法对材料结合强度的长期影响。

　　●临床前动物试验研究

　　2021年，《生物活性材料》（Bioactive Materials）刊发的一篇文章体现出在临床前动物试验阶段开展循证生物材料研究的意义。

　　文章指出，镁及其合金为代表的生物可降解金属具有良好的综合力学性能、生物降解性和成骨作用，具有开发为骨修复生物材料的应用前景。对生物可降解金属材料的探索一直是骨科生物材料研究领域的热点工作。动物试验对骨填充材料的有效性及安全性评估至关重要，目前已有一些动物试验对可降解金属植入物在动物模型中的生物相容性、体内降解、成骨及骨缺损修复等进行了不同程度研究，但仍存在一定局限性，如动物模型过度简化、观察时间短、评价指标单一、报道结果存在矛盾等。为评价可降解金属对骨缺损修复的安全有效性，评估其向临床转化的可行性、受益和风险，为开展临床试验提供参考依据，作者运用系统研究方法，梳理了评价相关可降解金属安全性有效性的动物试验，对材料成分、植入物形态设计、动物模型、解剖部位、骨缺损模型构建及随访时间、骨缺损临界尺寸及修复效果、植入物降解性能等指标进行了分析。

　　文章指出，定性系统评价和定量Meta分析结果均显示，鉴于所纳入研究在动物模型、解剖部位、临界骨缺损等方面的差异性，生物可降解金属与传统不可降解金属、可吸收高分子材料、生物陶瓷、骨移植材料相比，在动物模型中显示出不同的骨缺损修复和降解结果。总体而言，所纳入研究在实验设计方面存在局限性，证据质量评估结果均为 “非常低”。文章作者认为，要实现可降解金属修复骨缺损的临床转化，需要相应循证证据，建议规范并标准化相关动物试验设计，进一步探究可降解金属在动物模型中骨缺损修复的效果。

［本文摘编、翻译自《循证生物材料研究》（Evidencebased　Biomaterials　Research）（《生物活性材料》，Vol.15，495-503），作者单位：张凯、张兴栋　四川大学；马彬　兰州大学］