经导管主动脉瓣膜系统为用于植入路径为经动脉途径的经导管植入主动脉生物瓣膜及其输送系统。按现行《医疗器械分类目录》，该类产品分类编码为13-07-06，管理类别为Ⅲ类。

 

一、经导管主动脉瓣膜系统性能研究实验要求

 

（一）经导管主动脉瓣膜系统的产品性能验证与产品技术要求项目

1.  心脏瓣膜

1.1外观/外表面

1.2尺寸

（1）流出端外径               

（2）流入端外径               

（3）瓣膜高度                   

（4）瓣叶到流入端高度                  

（5）覆膜瓣架厚度                

（6）瓣架厚度                   

（7）瓣膜压握后直径                 

1.3金属材料

（1）化学成分                   

（2）显微结构         

1.4破裂强度

1.5拉伸强度

1.6连接强度

1.7孔隙率（如适用）

1.8渗透量（如适用）

1.9径向支撑力

1.10   相变温度

1.11   植入短缩率

1.12   慢性向外力（如适用）

1.13   回缩性能

1.14   轴向及径向载荷抗挤压性能（如适用）

1.15   X射线可探测性

1.16   抗移位性能

1.17   MRI兼容性

1.18   流体力学性能

（1）稳态前向流               

（2）稳态回流泄漏                

（3）脉动流                 

1.19   瓣膜耐久性评估

（1）加速磨损                   

（2）动态失效模式                

（3）实时磨损                   

1.20   结构性组件疲劳评估

1.21   腐蚀评估

（1）腐蚀敏感性

（2）腐蚀产物（如适用）

1.22   配套使用器械的兼容性

1.23   热皱缩温度（如适用）

1.24   微粒污染

1.25   瓣膜化学性能（选择适用项）

（1）重金属       

（2）还原物质         

（3）酸碱度       

（4）蒸发残渣         

（5）紫外吸光度     

（6）环氧乙烷残留量       

（7）2-氯乙醇    

（8）化学物质残留                

（9）使用前戊二醛残留量（如适用）     

1.26   无菌

1.27   细菌内毒素

2   .    输送系统

2.1外观/外表面

2.2尺寸

（1）有效长度                   

（2）外径                

（3）标称压力下的球囊长度（如适用）              

（4）标称压力下的球囊直径（如适用）              

（5）导管置入深度标记位置（如适用）              

（6）导丝交换口位置（如有）                 

（7）球囊轮廓直径（折叠状态）                  

2.3可视性

2.4峰值拉力

（1）导管各段及导管与座连接处的峰值拉力       

（2）尖端抗拉性          

2.5扭转结合强度（如适用）

2.6无泄漏

（1）无漏液（如适用）                  

（2）无漏气（如适用）                  

2.7亲水涂层性能

（1）完整性                 

（2）润滑性                 

（3）牢固性                 

2.8导丝兼容性与导引导管/导引鞘的兼容性（如适用）

2.9末端头端

2.10   球囊疲劳；充起时无泄漏或损坏（如适用）

2.11   球囊直径与充盈压力/充盈体积的关系（如适用）

2.12   球囊额定爆破压（如适用）

2.13   球囊卸压时间（如适用）

2.14   流量（如适用）

2.15   座（如适用）

2.16   水合性

2.17   止血性

2.18   耐腐蚀性（如适用）

2.19   输送系统冲洗（排气）性能

2.20   微粒污染

2.21   输送系统化学性能

（1）重金属

（2）还原物质

（3）酸碱度

（4）蒸发残渣

（5）紫外吸光度

（6）环氧乙烷残留量（如适用）

（7）2-氯乙醇（如适用）

（8）化学物质残留

（9）（如适用）

2.22   无菌

2.23   细菌内毒素

3 .瓣膜系统

3.1导管鞘兼容性

3.2瓣膜与输送系统连接强度或牢固度

3.3模拟使用

（1）压握装载性能                

（2）抗弯折/抗扭结               

（3）推送性                 

（4）追踪性                 

（5）释放准确性               

（6）释放时间（如适用）              

（7）释放扭矩/释放力                

（8）扭转力                 

（9）回撤性能                   

（10）    重新定位/回收性能（如适用）               

（11）   与器械重新定位及回收相关的所有要求的力（如适用）                 

（12）   回收时间（如适用）              

（13）    回收次数（如适用）              

3.4植入物血栓形成和溶血潜力评估

（1）数字粒子图像测速（DPIV）                 

（2）计算流体动力学（CFD）                 

（3）离体方法（如血液循环等）                  

（4）重金属                 

（5）还原物质                   

（6）酸碱度                 

（7）蒸发残渣                   

（8）紫外吸光度               

（9）环氧乙烷残留量（如适用）                  

（10）    2-氯乙醇（如适用）               

（11）    化学物质残留（如适用）                 

（12）    戊二醛残留量（如适用）                 

3.5清洗验证

3.6复水后性能

4.  装载装置（如适用，适用于含有装载装置的产品）

4.1     外观                     

4.2     装载孔径                        

4.3     重复使用性能（如适用）                      

4.4     环氧乙烷残留（如适用）                      

4.5     无菌                     

4.6     细菌内毒素                 

（二）产品性能研究

明确产品技术要求中性能指标及检验方法的确定依据。依据产品性能研究结果，结合临床需求制定性能指标接受标准。必要时，对于自建方法，需明确相应的依据并开展方法学验证研究。

1、流体力学性能-脉动流研究

需至少选择大中小尺寸的瓣膜各3个。性能研究需考虑基于假设释放后瓣膜截面为圆形状态及非圆形状态下流体力学性能，需观察并确认瓣叶运动情况。需明确基于假设释放后瓣膜截面为非圆形状态下瓣架形状结构的设置参数及合理性的依据，可采用实验流场评估（数字粒子图像测速研究或同等方法）作为相关依据。管道几何结构和机械性能宜能代表预期植入部位。建议在测试前用参照瓣膜（脉动流性能参数已知的瓣膜）膜对于脉动流试验台进行验证。

2、瓣膜耐久性评估

可参照ISO 5840.1相关内容进行试验方案设计，建议考虑加速磨损试验、动态失效模式试验，对于没有临床使用历史的瓣叶/瓣阀材料种类和/或工艺方法，还应考虑实时磨损试验，建议评估装载压握对耐久性试验的影响。需考虑如因原生瓣叶或/和瓣环钙化等原因导致瓣膜释放后瓣膜截面为非圆形释放状态下的耐久性研究和观察瓣叶运动情况，明确该释放状态下瓣环形状结构的设置参数及合理性的依据，可采用数字粒子图像测速研究作为相关依据。明确工装/夹具的材料、尺寸、结构设计、系统顺应性、安装方式。应考虑待测样品释放夹具的形状及尺寸范围(如椭圆度，最小释放尺寸，最大释放尺寸)。此外还需注意：

加速磨损试验：瓣膜加速磨损试验期间的脉动流试验建议选用未进行耐久性测试的样品作为参照进行对照测试。需在瓣膜可正常开闭的加速频率下进行测试。当一个给定的瓣膜对应有多个夹具，每种夹具至少要测试3个样品。从耐久性的角度，如果能合理说明特定夹具能代表最差的情况，则不用评估所有释放夹具下的耐久性。当只选择一个夹具测试时，至少要测试5个样本。除非提供适当的科学证明，所有规格的瓣膜都应进行测试。然而，至少应该测试瓣膜的最小、最大和中间规格。结合动态失效模式试验结果，对于瓣膜功能立即完全失效的建议进行至少4亿次疲劳循环测试，对于瓣膜功能逐渐退化失效的可进行至少2亿次疲劳循环测试。

动态失效试验：动态失效模式取样应该包含一系列瓣膜规格和/或夹具的范围。测试应参考加速磨损试验结果选择合适的瓣膜样品规格，每个规格至少3个样品，根据加速磨损试验确定的夹具，每种夹具至少一个样品。如果某个瓣膜规格或夹具被证明是耐久性较差的配置，则应考虑增加该夹具下的样本量。

实时磨损试验：实时磨损试验取样建议参照加速磨损试验取样选择，每一型号规格至少测量3个样品，可用来实时磨损试验和加速磨损试验结果之间的比较。至少要测试最小、最大和中间规格。

3、结构性组件疲劳评估

建议参照YY/T 1449.3附录P及附录L进行产品结构性组件的疲劳评估。需进行至少4亿次支撑结构疲劳循环，试验中应考虑来自所有瓣膜组件的负载。试验所用模拟血管制作需考虑目标植入部位的关键特征如顺应性、几何构型，并确认瓣架结构的匹配性。同时，对于疲劳后观察有结构退化的样品，对其可能产生的微振磨损（磨损）和微振磨损腐蚀进行评估，推荐考虑疲劳后样品的电化学腐蚀性能、镍离子析出（YY/T 1823）或开路电位、表面特性的研究。

4、方法验证（对适用的项目）

因经导管主动脉瓣膜相关项目研究结果受实验设计、环境、执行的影响较大，所以在性能指标及研究方法的制定依据时，对于非标准方法或者标准方法中参照标准进行的试验试验结果波动较大的研究项目，建议同时对方法进行充分的验证，比如对于受结构设计影响的性能指标，需要对该项指标的制定依据进行合理分析论证，建议重点关注试验的可重复性、准确性、灵敏度。举例来说，①产品径向支撑力测试位置的选择会影响试验输出的结果准确性。需考虑产品的结构设计特点，如起支撑作用的部位应完全包括在径向支撑力试验段落中。②产品脉动流测试结果的影响因素很多，需考虑的因素包括脉动流试验台校准，气泡排空，试验设备品牌、型号、参数设置、状态（输入电压波动、元器件老化、温度变化造成输出电压漂移等），腔室的设计（材料、尺寸、结构、顺应性等）、试验流体的选择等。以上不确定因素均可能影响试验输出结果的可重复性、准确性等。

5、如果产品可用于不同介入路径，需对产品用于不同介入路径的适用性以及不同介入路径对产品的影响分别考虑进行研究验证。

（三）生物安全性研究

对于含有动物源性材料成分的产品，应明确动物种类、动物来源、相关遗传背景、年龄、取材部位、组织性质，参照《动物源性医疗器械注册技术审查指导原则》开展产品生物安全性研究。确保原材料来源控制的安全性，针对病毒和/或传染性病原体的风险进行分析、明确相应控制措施并进行验证，针对涉及产品免疫原性（免疫学风险）进行风险分析、明确控制工艺并验证。

（四）生物学特性研究

开展产品的生物相容性评价。需对终产品中与患者和使用者直接或间接接触的材料的生物相容性进行评价，生物相容性评价研究需包括：明确生物相容性评价的依据和方法；明确产品所用材料及与人体接触的性质；明确实施或豁免生物学试验的理；对于现有数据或试验结果的评价。

根据16886.1原则进行考虑，包括但不限于以下内容：对于输送系统，至少宜考虑的评价终点包括细胞毒性、致敏、刺激或皮内反应、急性全身毒性、血液相容性（按照16886.4进行评价）、材料介导致热性等；对于瓣膜，至少宜考虑的评价终点包括细胞毒性、致敏、刺激或皮内反应、急性全身毒性、亚慢性毒性、遗传毒性、植入后局部反应、血液相容性（按照16886.4进行评价）、材料介导制热性等。建议按照有效的GB/T 16886标准和其他生物学评价相关文件进行生物学评价。建议输送系统、瓣膜及附件需考虑项目分开进行生物学评价。

（五）稳定性和包装研究

可参考《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则》对介入主动脉瓣膜货架有效期进行研究，不同包装的产品需分别研究。含有动物源材料的经导管植入瓣膜通常采用实时稳定性研究，一般情况下加速老化不适用，除非具有充分的理由和依据。老化研究宜明确具体老化条件，如实时老化温度、湿度、时间。此外，应当开展使用稳定性/可靠性研究。

（六）灭菌/消毒工艺研究

明确用于保证产品无菌的质量保证体系，明确产品灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL），并进行灭菌确认。如灭菌使用的方法容易出现残留，需开展研究明确残留物信息及采取的处理方法。

一般来说，产品应达到10^-6的无菌保证水平，除非有无法实现的充分理由以及其无菌保证水平可接受的证明。

对于采用戊二醛灭菌产品，应明确戊二醛残留剂量及其确定依据。对于采用环氧乙烷灭菌法，应确定环氧乙烷、2-氯乙醇在产品上的残留水平、最高残留上限并明确其依据。

（七）动物试验

可依据《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第一部分：决策原则》决策是否需开展动物试验研究。开展动物试验研究时宜符合《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第二部分：试验设计、实施质量保证》中的相关建议。可以参照YY/T 1449.3 中7.3.3的要求明确动物试验内容。经导管植入式人工心脏瓣膜临床前动物试验需要特别考虑以下几个方面。

1.实验用动物的选择

选择合适动物种类时需要考虑实验动物与人体心脏解剖结构的差异，包括主动脉瓣和主动脉的尺寸、植入物对心脏关键结构部位的影响等。还需考虑实验用动物对评价指标的敏感性，如果评价抗钙化性能时选择羊作为动物模型，建议选择幼羊。可以结合试验目的采用多种实验用动物种类开展研究。

2.动物模型的建立

建议根据临床常见适应证的解剖结构选择合理的方式建立动物模型，如主动脉瓣关闭不全的动物模型、采用瓣膜成型环模拟瓣膜半刚性病变环境的模型等。需明确动物模型建立的方法并提供建立的依据。如选择健康的动物，需明确依据。

3.实验用动物的数量

人工心脏瓣膜的植入对专业技巧和实践经验有非常高的要求，一些动物试验中预期会有较高的死亡率，因此建议在预估动物数量时，考虑动物过早死亡的情况，可能需要使用更多动物来支持试验器械的安全性和功能性。在动物试验报告中宜详细记录入组动物的条件、数量、最终存活动物数量、预期评价终点前死亡动物的数量、发生并发症（如瓣膜移位和心律失常）动物的数量、每只死亡动物和发生不良事件动物的情况等。另外，建议在完成体外研究并且全面识别器械相关风险点之后，根据体外研究结果来确定需要的实验用动物数量和动物试验评价指标，否则，可能需要开展额外的动物试验来更加充分地评估风险点。

4.观察时间的选择

开展的动物试验可以根据观察时间的不同分为急性试验和慢性试验。急性试验可以评价经导管人工心脏瓣膜以及输送系统的体内模拟使用性能。急性试验一般是指术后即刻开展的评价。慢性试验的评价时间点包括术后即刻、中期、长期观察和解剖后尸检评价，可以对人工心脏瓣膜植入的安全有效性进行全面评价，观察时间期限和频率的选择宜根据试验评价指标说明其合理性。长期观察的时长选择应当综合考虑观察指标和动物种类等因素，如果进行抗钙化性能研究并选择幼龄羊，一般来说至少需要观察到140天，如果选择开展少于140天的长期观察试验，需要明确其原因和依据。

5.急性试验

在动物试验中应当充分评估人工心脏瓣膜及输送系统的功能性和可操作性，建议拥有经导管植入术经验的医生对相关手术步骤的产品使用性能进行评价，推荐建立评分系统来评估产品的使用性能。一般来说，需要评价的产品使用性能涵盖人工心脏瓣膜的装载（如适用）、输送、释放、回撤、回收（如适用）和重新定位（如适用）的全过程，包括以下项目：

5.1输送系统与导丝的兼容性

5.2输送系统的推送性

5.3输送系统到达预期位置的跟踪性，如经入路部位跟踪至主动脉窦、通过自体瓣膜的能力

5.4输送系统及瓣膜的可视性

5.5瓣膜释放性能，如产品具有回收和重新定位的性能，建议评价在所需位置安全有效释放和回收的能力、重新定位从而准确释放的能力及再释放时完全释放瓣膜的能力

5.6人工心脏瓣膜植入后的血流动力学性能：瓣周漏、瓣膜返流、跨瓣压差、有效开口面积、瓣叶运动情况、冠状动脉灌注情况等

5.7输送系统的回撤性能

5.8瓣膜及输送系统对周围组织的损伤

5.9瓣膜血栓形成评估

5.10主要脏器血栓栓塞评估

6、慢性实验

经导管植入式人工心脏瓣膜的长期植入研究应当对人工心脏瓣膜长期植入的风险进行评估，可以选取不同实验用动物和不同植入持续时间对不同风险点进行评估。评价项目可以考虑以下几个方面：

6.1人工心脏瓣膜植入后的血流动力学性能：瓣周漏、瓣膜返流、跨瓣压差、有效开口面积、瓣叶运动情况、冠状动脉灌注情况等。

6.2人工心脏瓣膜植入前后的血液学检查，评估器械相关的溶血、血栓、炎症和钙化反应。

6.3人工心脏瓣膜功能障碍的评估，如血管翳形成和组织生长等。

6.4人工心脏瓣膜外观和结构的完整性。

6.5周围组织病理学评价。

6.6心脏的病理学评估。

6.7主要器官功能的评估，如肝脏、肾脏等。主要脏器血栓栓塞评估。

6.8人工心脏瓣膜植入对二尖瓣和左心室功能的影响，观察人工心脏瓣膜植入导致的二尖瓣返流发生率，可作为“次要评价指标”。