【摘要】 随着医疗数据数量的迅速增长和医疗信息技术的快速发展，使用真实世界数据（Real World Data，RWD）进行真实世界研究（Real World Study，RWS）进而产生真实世界证据（Real World Evidence，RWE），已成为推动生物医药产业高质量发展不可或缺的途径。本文分析了当前生物医药产业发展的现况、面临的痛点与难点，包括临床转化周期长、临床试验结果在实际应用的外推性弱等问题，介绍了RWS的概念和发展历史，探讨了其在填补临床试验和实际临床实践之间的鸿沟、提升研究数据的丰富性和可靠性方面的作用。阐述了RWS在上市后评价、中医药研究、医疗器械注册等应用场景下的具体作用和意义。通过对RWS的深入探讨，为生物医药产业的高质量发展提供理论指导和实践借鉴。

【关键词】生物医药产业，真实世界研究，真实世界数据，大数据，人工智能

1.生物医药产业发展的现况及挑战

21世纪是生命科学和生物技术的世纪，在全球的科技创新大潮中，生物医药产业如一颗璀璨明星，其增长势头之强劲令人瞩目。生物医药经济的崛起正在深刻改变全球经济格局和利益分配。在这一大背景下，生物医药产业的发展更是成为各国竞相争夺的科技制高点和经济增长新引擎。这一产业不仅是人才、技术和资金的聚集地，更是国家创新能力和综合实力的重要体现。因此，生物医药产业的发展已经成为中国新一轮发展竞争中的关键一环。

1.1.生物医药产业发展的现况

当前，生物医药产业正处于一个关键的发展阶段。为了进一步优化生物医药产业的发展环境，推动中国生物医药产业的高质量发展与中国生物医药产业升级，自2015年以来，针对医药制造业、医疗服务业、医药流通和医疗保障等领域，政府出台了一系列具有针对性的政策措施。

2019年，新修订的《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）[1]开始实施药品上市许可持有人制度，药品持有与生产分开。这一制度的实施对于提高我国药物的创新活力、推动药品技术的转移转化以及优化制药产业结构的调整和资源配置具有里程碑式的重大意义。2022年，国家发改委印发了《“十四五”生物经济发展规划》（以下简称《规划》）[2]，明确提出要顺应健康观念的转变，即从“疾病治疗为主”转向“健康预防为先”。这一战略调整不仅体现了国家对人民生命健康的高度重视，也为生物医药产业指明了新的发展方向。规划强调，要发展面向人民生命健康的生物医药，满足人民群众对生命健康更有保障的新期待，这无疑为生物医药产业注入了强大的发展动力。

目前，从区域发展布局来看，中国生物医药产业已初步形成了京津冀、粤港澳大湾区、长三角、长江经济带等地区快速发展的空间格局。这种产业集群化的发展模式不仅有利于资源的优化配置和高效利用，还能有效促进产业链上下游的协同创新和联动发展。然而，我们也要清醒地看到，生物医药产业的快速发展同时也伴随着一系列挑战。

1.2.新形势下生物医药产业发展面临的挑战

1.2.1.研发投入高昂

生物医药产业作为技术密集型产业，其发展需要巨大的资金投入。从药物靶点的发现、筛选和验证直到临床试验，每个阶段都需要大量的资金支持。据统计，2022年我国药企TOP10的研发投入总额达到了377.88亿元，同比增长5.6%，但与国际同行相比，仍有很大的差距。针对新药研发成本持续攀升的问题，应采取更有效的措施来支持企业的研发活动。

1.2.2.审评审批周期长

生物医药产品的审批流程涉及多个部门、环节和标准，极为复杂。由于审批流程繁琐、周期过长，许多企业因此错失了市场机遇。在“十三五”期间，针对注册审评审批发布了众多利好政策，药品注册批次数量大幅增长，但审批效率并未与申报量同步大幅提高。为了加快药品器械的审评审批速度，优化审批流程、缩短审批周期、提高审批效率和透明度已成为生物医药产业面临的又一重大挑战。

1.2.3.创新药械研发能力不足

长期以来，我国生物医药产业存在一系列“卡脖子”的技术问题，与国际先进水平相比，我国在原创新药和高端医疗器械等方面还有较大差距。我国生物医药产业在多个环节受制于人，全球正在开发的管线药物中，我国仅覆盖小部分，且新靶点和新机制的发现基本为国外所主导。产业自主创新发展能力较弱不仅限制了我国生物医药产业的发展空间，还导致国内企业长期处于被动地位，难以在国际市场上获得竞争优势。

1.2.4.传统中医药传承创新不足

中医药作为我国独特的医学体系，拥有丰富的经典名方和人用经验。名老中医经验方是目前申报量最大的中药新药类别，也是国家高度重视和鼓励的研发方向。然而，这些经典名方的现代化转化却面临着诸多挑战，如方剂组成复杂，临床试验设计困难，缺乏有效的评价体系等。目前中药研发的技术和方法相对滞后这一困境意味着在生物医药产业高质量发展的过程中，加强中医药与现代医学的融合成为当务之急。

1.2.5.罕见病、儿童药物研发难

罕见病和儿童疾病是生物医药研发的重点领域，其临床研究却困难重重。罕见病患者数量稀少且分布广泛，临床试验阶段的受试者招募变得异常艰难。有限的样本量难以形成可靠的统计结论，增加了药物研发的复杂性和不确定性。对于儿童药物研发应用，目前我国市场上专门针对儿童的药品数量相对有限，许多儿科疾病的治疗不得不依赖于成人药物，然而，儿童的身体发育尚未成熟，对药物的反应与成人存在差异，这要求药物研发必须充分考虑儿童的生理特点和药代动力学等因素。此外，儿童受试者招募还涉及伦理、安全等敏感问题，进一步增加了儿童药物研发的复杂性和挑战性。

1.2.6.药械全生命周期管理

《药品管理法》《医疗器械注册与备案管理办法》等法规、政策明确要求药品上市许可持有人、医疗器械注册人强化药械的全生命周期管理，积极开展上市后研究，对研制、生产、经营、使用全过程中的药械的安全性、有效性和质量可控性进行深入确证[1，3]。由于上市前随机对照试验的结论外推性较弱，存在一定的局限性，如入组受试者与真实人群存在差异，治疗方案与临床实践存在出入，较少的样本量和较短的随访时间不足以观察到罕见的不良事件等。这些因素使得药械在真实世界人群（包括不同年龄、合并疾病、采用不同治疗方案的患者）中应用时，其有效性、安全性、长期效应、最佳剂量、疗程安排以及新的适应症等关键性问题均需要通过上市后研究来解答。真实临床环境下的情况非常复杂，这导致上市后评价的难度较大、质量难以保证。这不仅影响了患者的用药安全和治疗效果，也制约了生物医药产业的可持续发展。因此，如何建立完善的全生命周期上市后评价体系，提高评价的质量和可信度，成为生物医药产业面临的重要挑战之一。

随着生物医药产业的发展，面临的挑战越来越严峻。RWS作为一种新兴的研究范式，提供了一种有望弥合临床试验与实际临床应用之间差距的手段。

2.国内外真实世界研究的发展

2.1.真实世界研究概念

真实世界研究，指在真实世界环境下收集与患者有关的数据，通过分析，获得医疗产品的使用价值及潜在获益或风险的临床证据的研究，其主要研究类型是观察性研究，也可以是临床试验。该研究基于实际临床干预情况，采用非随机、开放化、无安慰剂对照的设计，因此，其结果具有较高的外部有效性[4]。这种通过在真实医疗环境中收集数据的研究方法，使药物的有效性和安全性能得到更深入的理解，弥补传统随机对照试验在应用实践中的局限。

2.2.经典RCT的局限性

在以往的随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）中，更多是倾向于效力的研究，其设计往往十分严格，在病例的纳入与排除、干预措施的选择与控制上都有明确的标准，且需严格执行盲法，以此来排除一些可能影响实验结果的偏倚，因此，随机对照试验是临床治疗性研究的金标准[5]。但盲法是为了控制众多混杂因素而构建的标准化理论，并非现实意义上的“标准化治疗”[6]，虽具有较高的内部有效性，但在实际临床中仍有诸多混杂因素难以标准化，如患者有合并疾病、合并用药，以及在治疗中可能随患者感受而调整治疗方式等，因此，RCT研究的外部可推性不强[7,8]。

2.3.真实世界研究的优势

RWS的特色在于依托大规模样本集，根据患者实际的健康状况和个人偏好来选择治疗方案，进行长期的效果评估，同时也重视在评估过程中产生的有意义的治疗结果。它在研究指标上的设定比较宽松，更接近临床实际用药情况，是更加客观及符合现实的评价干预的手段，但RWS跟RCT并不是对立关系，而是互补关系，没有RCT得出的结果作为前提，任何外部有效性的结果都会受到质疑[9]。

2.4.真实世界研究的发展

RWS起源于以实用性为本的临床试验，属于药物流行病学的一部分。1993年，RWS的方法首次在Kaplan等人的论文中使用[10,11]，他们在真实临床诊疗环境下开展雷米普利的有效性和安全性评价，这次实验使得RWS渐渐地在药物实验中获得一定的重视。2016年12月，美国国会通过《21世纪治疗法案》，指示FDA将RWE纳入医疗产品的审批和监管流程，包括医疗器械和药物的上市后研究及新适应症开发审批。此法案的实施标志着RWS成为制药行业的关键发展方向。随后，2018年8月3日，吴一龙教授领衔发布了国内首个《真实世界研究指南》，并在2019年4月，国家药监局启动了中国药品监管科学行动计划，明确探索使用RWS数据于药械审评审批中。同年6月，国家药监局与海南省政府共同启动了临床RWD应用试点项目，旨在推动海南自贸港制度集成创新。政策层面也相继出台了与RWS相关的五个指导原则，显示出监管机构对RWS的高度重视和支持，鼓励行业内持续进行探索和实践。

2.5.真实世界研究面临的挑战

近10年来，RWS在医药领域受到广泛关注，但其发展仍面临一定挑战，这些挑战不仅来自研究设计上的局限性，还包括真实世界数据来源众多，数据质量有待评价；真实世界研究通常存在较多的偏倚和混杂（包括选择偏倚、信息偏倚、混杂等），研究结论可能存在挑战等多个方面。

首先，RWS在研究设计上存在的局限性。与临床试验相比，RWS往往难以实现随机分配和盲法，因而无法完全排除其他因素对结果的干扰，导致研究结果的可靠性和推广性受到质疑。此外，研究者很难对外部环境因素进行控制，这也给研究的解释和推广带来了挑战。

其次，真实世界数据的获取和整合也面临一系列问题。真实世界数据的来源渠道广泛，包括医院电子病历数据（Electronic Medical Record，EMR）、医保数据、体检数据、区域健康医疗数据、健康或安全监测数据（如药品不良反应自发报告数据、传染病监测数据、医院感染监测数据等）、死亡登记数据、可穿戴式设备数据及其他健康数据（如疫苗接种数据）等，但这些数据往往存在着数据结构性差、缺失多、标准不一致、数据库间外部接口不一致等问题。这增加了数据整合和清洗的难度，也影响了数据分析和结果的解释。因此目前以基于单一数据来源的数据库或数据表单开展研究为主，如何采集并整合多源异构数据，扩大数据体量和维度，是真实世界数据处理的瓶颈[12]。

再次，真实世界数据的质量与评价。良好的真实世界数据质量是开展真实世界研究的基础，直接影响真实世界研究生成的证据强度。真实世界数据质量评价，需关注数据的相关性和可靠性。数据相关性指是否可充分回答与研究目的相关的临床问题；数据可靠性是指数据采集的准确性，包括采集前确定采集范围、采集变量、采集方法等。目前仍缺乏统一的评估标准和质量控制体系[13]，在真实世界研究中，如何采集到具有代表性、完整性、准确性、真实性、可重复的真实世界数据是行业中面临的普遍挑战。

与此同时，真实世界数据的统计分析。RWS研究对象的纳入限制相对较少，人群的异质性较大，自主选择治疗措施等造成偏倚和混杂，因此统计方法需更多关注如何减少和控制偏倚混杂。匹配、分层分析、多变量分析、倾向性评分都可以平衡混杂因素带来的影响。加之数据量巨大，如何通过人工智能开展科学的数据挖掘、进行高效的统计是行业普遍面临的问题。

综上，真实世界研究逐渐成为研究者们在挖掘临床证据中使用的新方法，其优势明显、重要性日益凸显，但其在发展过程中仍在多源数据采集、异构数据的治理和整合、人工智能数据挖掘和统计分析仍面临系列问题。行业内已有先驱企业对这些问题进行探索并解决：

1）数字化采集技术。通过数字化方案采集数据，提高临床试验数据的完整性、提高数据质量和可溯源性、提高数据流通效率和安全性，进而为数据评价提供依据、降低获取大样本数据的成本，是行业解决方案之一。

2）数据治理技术。优质的数据是获得有价值的真实世界证据的先决条件。由于医院HIS等系统收集的数据存在结构化程度不高，必须经过数据治理才能应用，进行研究数据集的构建。谨慎且高效的数据治理技术将为真实世界研究的开展提供技术基础。

3）人工智能技术。数据统计和分析过程是从真实世界数据中挖掘真实世界证据的关键环节。人工智能在数据统计和分析中的关键作用体现在高效率处理大规模数据、以及在海量数据中挖掘相关性。通过人工智能的方法对数据集进行机器学习，获得相关模型，是解决从数据到证据的关键方案。

3.真实世界研究助力生物医药产业高质量发展

与传统RCT相比，RWS的研究结果受真实世界中合并用药、地理位置以及患者意愿的影响更大。因此，RWS可用于填补RCT未能解决的临床问题中的数个空白，如通过药品上市后更长的随访期发现额外的治疗效果或风险，调查疾病高风险患者的人口学特征和患者的依从模式，并揭示传统RCT中未能满足的医疗需求等[14]。

下面将对真实世界研究的数个应用场景进行简述：

3.1.RWS指导临床研究设计

回顾性观察性研究对于指导临床研究设计具有重要意义。通过回顾性研究，可以分析患者群体的历史数据，识别潜在的关联和趋势，这有助于确定研究中需要关注的关键变量，为后续临床试验提供重要背景信息。回顾性观察性研究还可以帮助确定样本规模和研究期限，为临床研究的设计提供实际数据支持，通过识别患者群体中的特定亚群，可以优化试验的目标受众，提高研究的有效性。此外，回顾性研究的结果可以用于制定研究假设和确定研究终点。例如，发现某种治疗方法在实际应用中的效果或某个特定亚群的药物反应差异，可以为设计更有针对性的临床研究提供线索。回顾性观察性研究为制定科学合理的临床研究设计提供了基础，有助于更好地理解真实世界中的药物效果和患者表现，提高后续临床试验的成功概率。

3.2.RWS加速新药上市

RWS可为新药注册上市提供支持性证据。通过观察患者群体的实际使用情况，可以收集到大规模的真实数据，包括药物疗效、安全性和患者适应性等方面的信息。此外，进行临床观察研究、队列研究和病例对照研究，可以系统评价药物在真实医疗环境中的效果。这些研究可提供全面、多角度的证据，验证药物的实际效用和安全性。同时，药物监测计划和患者注册试验也是关键工具，用以跟踪长期使用中的效果和安全性。通过这些手段，研究人员能够积累足够的数据，为新药的注册上市提供有力支持，并更好地了解其在真实世界中的表现。

3.3.RWS助力上市后再评价

利用RWS评估药物在实际医疗实践中的效果、安全性和使用情况，为药械上市后的要求或再评价提供重要证据。通过上市后市场监测追踪药物使用情况，监测患者群体中的疗效和安全性表现。效果比较研究可与现有治疗方案相对比，提供相对效果信息。不良反应监测有助于及时发现不良事件。患者报告和生活质量研究能揭示患者主观体验。综合大数据分析，人工智能技术，以挖掘更深层次的信息。这些研究方法能够全面了解药物在真实世界中的表现，为药物的上市后研究或再评价提供科学可靠、全面且有针对性的证据，促使更合理、安全的药物使用[15]。

3.4.RWS为中医药有效性和安全性提供有力证据

将RWS与RCT结合，可为探索名老中医经验方和中药医疗机构制剂提供新的研发路径。通过回顾性观察性研究，可以深入挖掘名老中医的临床实践经验，了解患者在真实医疗环境中的反应和疗效，这样的研究能够为制定随机临床试验的研究假设和设计提供实际基础。在中药医疗机构制剂的研发中，RWS可以追踪患者在实际使用中的效果和安全性，为优化配方、剂型提供关键信息。同时，结合患者报告和临床观察，可以更全面地了解中药的治疗效果和适应性。整合RWD和RCT结果，可以更全面、有针对性地推动中医药研发。这种综合方法有望挖掘悠久的中医传统，为创新药物和疗法提供科学支持，推动中医药在现代医学中的发展[16]。

3.5.RWS支持药品说明书变更

利用RWS中的实用临床试验（PCT）或观察性研究生成的RWE，可以有效支持已上市药品更改说明书。通过PCT，可以在实际医疗实践中评估药品的安全性和有效性，捕捉到药物在更广泛患者群体中的表现，为说明书的修改提供具体数据支持。观察性研究通过收集大规模的患者数据，深入了解药物在实际应用中的效果和安全性，为更改说明书提供全面的临床实证支持。这些研究还可以揭示药物的使用模式、剂量调整等关键信息。将PCT和观察性研究的结果整合，形成可信、全面的RWE，可以为药品说明书的更新提供科学依据。这种综合方法有助于反映真实患者的治疗经验，确保说明书的准确性和实用性，同时促进医学进步和患者安全。

3.6.RWS用于医疗器械注册

在国内急需使用临床器械时，利用RWD作为已有证据的补充，可有效支持产品的注册。通过收集患者使用该器械的实际临床数据，可以更全面地了解其效果、安全性和适用性。RWD提供了在实际医疗环境中获得的信息，在一定程度上弥补了临床试验中可能存在的不足。这种综合方法可以为注册过程提供更有说服力的证据，特别是在面对急需的医疗设备时，加速其上市流程。RWD反映了医生和患者在实际治疗中的经验，为决策者提供了更直观的认识。

3.7.RWS推动精准医疗

RWD通常涵盖各种类型的大数据，通过详尽的分析，可以充分考察不同亚组的治疗获益和风险，为更精准的目标人群定位提供有力支持。这种分析能够深入挖掘大规模患者群体的临床特征、疾病变异和治疗响应。通过RWD的细致分析，可以识别特定人群中的优势和挑战，为医学决策提供更准确的指导。不同亚组的治疗效果和不良反应的差异性分析，有助于制定更个体化、定制化的治疗方案。综合考虑RWD的多样性，能够更全面地了解患者群体的异质性，促使医疗实践更趋向于个体化医学。这样的精准定位可以最大化治疗效果，同时最小化患者的不良反应，推动医学进步。

4.总结

生物医药产业作为科技创新的前沿，面临着发展现况中的诸多痛点与难点。通过对RWS的深入剖析，我们发现其在弥补临床试验与实际应用之间差距、提高研究数据可靠性等方面发挥了关键作用。RWS在药物适应症扩展、药物安全性评估等领域表现出巨大潜力。真实世界研究以其强大的数据支持能力，助力着生物医药产业的高速发展。尤其在中国海南，通过RWS已经快速成功获批若干种百姓急需的药械。

然而，仍需正视的是，真实世界研究在数据隐私、伦理规范等方面面临的问题，需要更为严格的监管和规范。同时，数据整合和分析的技术挑战也需要不断攻克。随着数智技术的不断进步和监管的逐步完善，真实世界研究有望在更广泛的领域发挥更为深远的影响。通过加强跨学科合作、优化数据管理和数智方法，真实世界研究将更好地服务于生物医药产业的可持续发展，为未来的产业创新和医学进步打开新的可能性，为医学科研和医疗实践创造更大的价值。

参考文献

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