CMDE审评论坛医疗器械问题解答一览表

2017年11月初，国家食品药品监督管理总局医疗器械审评中心针对一系列的问题，列出24条相关解答新闻。

目录

（一）有源产品的产品技术要求中，“产品型号/规格及其划分说明”应如何撰写

（二）金属骨针类产品的注册单元应注意哪些内容

（三）有源医疗器械临床评价，同品种对比时，是否必须对比产品在CFDA批准的技术要求？只对比关键参数，如功率、电压等是否可行

（四）网络安全指导原则适用于哪些医疗器械？网络安全文档是否可以在软件描述文档中提交

（五）对于可降解/吸收的植入性医疗器械产品，能否提供研究机构公开发表的文献作为产品降解性能的研究资料

（六）有粘胶背衬的聚氨酯泡沫敷料是否符合免于进行临床试验的第三类医疗器械目录中的“聚氨酯泡沫敷料”

（七）关于体外诊断试剂临床试验检测结果不一致样本的确认

（八）锁定金属接骨板类产品与非锁定金属接骨板类产品的注册单元划分

（九）关于医疗器械注册受理前技术问题咨询工作的相关解释

（十）一次性使用避光输液器产品应如何确定适用范围

（十一）关于体外诊断试剂临床试验对比试剂/方法的选择

（十二）用于颅颌面内固定及修补的产品应如何划分注册单元

（十三）2014年10月1日前获批的医疗器械产品，如注册产品标准发生变化，如何提出申请，能否通过注册变更申请直接将标准转换为产品技术要求

（十四）可吸收止血类产品应提交何种资料证明产品的止血作用机理

（十五）如何统计体外诊断试剂定量检测产品临床试验数据

（十六）三类X射线产品在临床试验时要考虑的临床部位包括哪些

（十七）产品在进行化学性能研究时，某项化学性能（例如还原物质）出现异常，需如何进行评价

（十八）确定有源医疗器械的使用期限应该考虑哪些因素？应提交哪些资料

（十九）新研制的尚未列入分类目录的医疗器械，是否一定要在注册申报前进行分类界定

（二十）关于体外诊断试剂临床试验入组病例样本的常见问题

（二十一）口腔修复计算机辅助设计和制造光学印模系统指南简介

（二十二）3D打印骨科植入物金属粉末去除的相关方法介绍

（二十三）组织工程医疗产品审评审批情况介绍

（二十四）人EGFR突变基因检测试剂注册申报现状及共性问题概述

一、有源产品的产品技术要求中，“产品型号/规格及其划分说明”应如何撰写 

  依据《医疗器械产品技术要求编写指导原则》，产品技术要求中应明确产品型号和/或规格，以及其划分的说明。对同一注册单元中存在多种型号和/或规格的产品，应明确各型号及各规格之间的所有区别（必要时可附相应图示进行说明）。对于型号/规格的表述文本较大的可以附录形式提供。
　　对于独立软件或含有软件组件的产品，还应明确软件的名称、型号规格、发布版本、完整版本的命名规则，控制型软件组件还应明确运行环境（包括硬件配置、软件环境和网络条件）。

二、金属骨针类产品的注册单元应注意哪些内容

金属骨针包括完全植入型金属骨针，配合外固定支架用金属骨针。其中，外固定架用金属骨针与其配合使用的外固定架可为同一注册单元，该注册单元不包括完全植入的金属骨针；外固定架用金属骨针与完全植入的金属骨针可按同一注册单元申报；手术过程中用于定位的导针属于手术工具，和内固定产品属于不同注册单元。

三、有源医疗器械临床评价，同品种对比时，是否必须对比产品在CFDA批准的技术要求？只对比关键参数，如功率、电压等是否可行

需要对比哪些内容，与产品特性有关。技术要求中的性能指标通常都是描述产品特性的重要指标，通常都需要进行对比。是否是关键参数，要根据具体产品的情况进行判定。

四、网络安全指导原则适用于哪些医疗器械？网络安全文档是否可以在软件描述文档中提交

网络安全指导原则适用于具有网络连接功能以进行电子数据交换或远程控制的第二类、第三类医疗器械产品的注册申报，其中网络包括无线、有线网络，电子数据交换包括单向、双向数据传输，远程控制包括实时、非实时控制。
　　同时，也适用于采用存储媒介以进行电子数据交换的第二类、第三类医疗器械产品的注册申报，其中存储媒介包括但不限于光盘、移动硬盘和U盘。
　　网络安全文档应单独提交。

五、 对于可降解/吸收的植入性医疗器械产品，能否提供研究机构公开发表的文献作为产品降解性能的研究资料

对于成熟材料，申请人可提交第三方公开发表文献作为降解产物代谢研究的支持性资料，但由于产品降解周期研究中的性能指标、观察时间点等要素与产品设计相关，因此申请人应对产品降解周期开展实验研究。

六、有粘胶背衬的聚氨酯泡沫敷料是否符合免于进行临床试验的第三类医疗器械目录中的“聚氨酯泡沫敷料”

包括在该目录内，但注意豁免情况不包括以下4种情况：
　　（1）适应症宣称可以促进上皮化、引导组织再生、促进伤口愈合、减轻疼痛、止血、减少疤痕、防粘连等作用的产品；
　　（2）宣称可以用于体内伤口、三度烧伤、感染创面、坏死组织较多的创面、发生创面脓毒症的患者等情况的产品；
　　（3）含有活性成分的产品：如药品/药用活性成分、生物制品/生物活性成分、银、消毒剂等；
　　（4）其他新型产品。

七、关于体外诊断试剂临床试验检测结果不一致样本的确认

临床试验方案中应明确试验用体外诊断试剂和对比试剂检测结果不一致样本的判定依据，对临床试验中判定为检测结果不一致的样本应采用“金标准”或其他合理的方法进行复核，方案中应明确用于复核的“金标准”或方法。临床试验报告中应给出最终确认的结果或判定，如无需复核，应详细说明理由。

八、锁定金属接骨板类产品与非锁定金属接骨板类产品的注册单元划分

锁定金属接骨板类产品和非锁定金属接骨板类产品是属于不同注册单元，需分开申报。
　　与锁定金属接骨板配合使用的锁定金属接骨螺钉、锁定金属空心螺钉、钉帽、垫圈、固定扣等配件，可与金属接骨板组成接骨板系统进行注册申报。若锁定金属接骨板包含非锁定孔，非锁定金属接骨螺钉可与其划为同一注册单元。

九、关于医疗器械注册受理前技术问题咨询工作的相关解释

1.预约方式
　　自2017年10月20日起中心不再接受现场取号咨询，采用网上预约的方式。 
　　2.合理选择咨询部门
　　行政相对人须按照中心发布的咨询工作安排公告选择相应审评部门。
　　3.预约须知
　　网上预约时必须严格按照网约须知的要求填写并上传“医疗器械技术审评中心咨询登记表”（最多填写5个咨询问题），表单填写不符合要求的视为网约无效。
　　预约成功后具体咨询人员持委托书和有效身份证于咨询当日13:00-14:30到总局行政受理服务大厅现场取预约号，凭所取预约号在现场等候咨询。爽约限制按照《关于启用总局行政受理服务大厅网上预约受理系统的公告》（第192号）执行。
　　4.其他方式
　　未预约或未预约成功的行政相对人可于咨询当日按相关要求现场取号，领取并填写、提交“医疗器械技术审评中心咨询登记表”（最多填写5个咨询问题），待中心电话回复。

十、一次性使用避光输液器产品应如何确定适用范围

注册人应模拟临床最恶劣使用条件，对适用范围中宣称的可输注药液逐一进行药物相容性评价，考察输液器与药液间的相互作用，包括单方面或相互的物质迁移、吸附、质量变化，以及输液器的避光效果等。依据药物相容性评价的结论，确定申报产品的适用范围。

十一、关于体外诊断试剂临床试验对比试剂/方法的选择

依据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》规定,对于新研制体外诊断试剂，采用试验用体外诊断试剂与诊断该疾病的“金标准”进行盲法同步比较；对于“已有同品种批准上市”的产品，可选择已上市产品作为对比试剂。
　　应充分了解所选择产品/方法的技术信息及性能，如方法学、临床预期用途、主要性能指标、校准品的溯源情况、阳性判断值或参考区间等，充分考虑对比试剂/方法与试验用体外诊断试剂的可比性，选择适当的对比试剂/方法进行试验，以便通过比对验证试验用体外诊断试剂的临床性能。

十二、用于颅颌面内固定及修补的产品应如何划分注册单元

根据产品适用范围和结构组成的不同，可分为颅颌面接骨板系统、颅骨锁、钛网、人工颅骨假体等不同的注册单元。根据产品组成材料（包括材料牌号）的不同，可分为TC4钛合金、TC4ELI钛合金、TC20钛合金、TA2纯钛、TA3纯钛、TA4纯钛等注册单元。若产品组成部件材料不同,但作为整体组配或组合使用的产品可按同一注册单元申报。

十三、2014年10月1日前获批的医疗器械产品，如注册产品标准发生变化，如何提出申请，能否通过注册变更申请直接将标准转换为产品技术要求

申请人可按照“产品技术要求变更”提出许可事项变更申请，提交注册产品标准更改单，不能直接通过注册变更申请将注册产品标准转换为产品技术要求。产品技术要求在产品延续注册批准后配发。

十四、可吸收止血类产品应提交何种资料证明产品的止血作用机理

申请人应提交能够有效证明或阐述该申报产品的止血作用原理的技术或证明性资料。申请人应详细阐明申报产品的止血机理，描述产品如何影响止血过程，产品在止血过程中的优势作用，确认该止血机理结合所申报产品应用是否科学合理。对支持该止血原理的国内外研究文献进行综述，并提交具体支持该止血原理的相关科学文献原文及中文翻译件。阐明是否已有应用相同止血原理的产品在境内外上市，并研究所申报产品是否会可能引起血栓形成、凝血障碍等与其使用相关的不良反应。

十五、如何统计体外诊断试剂定量检测产品临床试验数据

对于定量检测产品，其临床试验结果应依据产品的检测性能选择回归分析等适宜的统计分析方法，在合理的置信区间，考察两种试剂结果是否呈显著相关性，定量值结果是否存在显著统计学差异。如有可能，建议应考虑到在不同的样本浓度区间试剂的性能可能存在的差异，对总体浓度范围进行区间分层统计，对不同浓度区间内的结果进行相关性分析以更好的验证两种试剂的相关性。

十六、三类X射线产品在临床试验时要考虑的临床部位包括哪些

可以参考《医用X射线诊断设备（第三类）产品注册技术审查指导原则》。临床部位包括胸部、腹部、骨与软组织；若用于造影检查，部位应增加胃肠道、主动脉、器官脏器血管、冠状动脉血管（若有）。产品不同临床部位亦不同。

十七、产品在进行化学性能研究时，某项化学性能（例如还原物质）出现异常，需如何进行评价

 当化学性能研究结果出现异常时，建议申请人评估异常的原因，综合评估医疗器械的安全性。例如涂覆涂层的导管类产品，涂层材料导致还原物质测试结果异常时，建议对不涂覆涂层的产品进行测试，确认其化学性能是否可接受，同时结合涂层材料的临床应用史及生物相容性数据，综合评价。

十八、确定有源医疗器械的使用期限应该考虑哪些因素？应提交哪些资料

1.有源医疗器械使用期限的确定可考虑以下方面：如高完善性元器件等关键部件的使用期限、使用中的正常运行和单一故障状态、使用频率、使用环境（腐蚀、磨损、辐射等）、清洗/消毒/灭菌方法、部件维护维修情况、以及前期的经验数据等。
2.申请人应提交产品预期使用期限的确定依据及验证报告，验证报告可提供系统/设备的使用期限验证内容，或关键部件的使用期限验证内容，或经验数据等。
3.相关责任方（制造商/使用者）应在产品整个生命周期过程中通过风险分析动态评价产品的使用期限，安全性降低到风险不可接受的程度时，应停止使用。

十九、新研制的尚未列入分类目录的医疗器械，是否一定要在注册申报前进行分类界定

　依据《医疗器械监督管理条例》第十六条：对新研制的尚未列入分类目录的医疗器械，申请人可以依照本条例有关第三类医疗器械产品注册的规定直接申请产品注册，也可以依据分类规则判断产品类别并向国务院食品药品监督管理部门申请类别确认后，依照本条例的规定申请注册或者进行产品备案。 

二十、关于体外诊断试剂临床试验入组病例样本的常见问题

1. 关于入组病例要求
　　临床试验中的临床样本是指按照临床试验方案进行入组的病例,所有入组病例应唯一且可溯源,病例入组应涵盖产品预期用途及干扰因素,充分考虑产品临床使用过程中声称的适应症及可能存在的干扰因素。临床样本应尽可能使用前瞻性样本，如有必要可使用部分回顾性样本，但同样应能够对病例进行溯源，并建议在临床试验方案中说明使用回顾性样本的理由。
2.关于总体样本例数要求
　　临床样本的总体例数应符合《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的基本要求。其中阳性样本、阴性样本及干扰样本的分布应能够满足各临床机构分别统计及总体统计的要求，能够充分验证产品的临床性能，产品的预期用途应得到有效验证。
3.关于联检产品样本例数要求
　　对于多项联检产品，如多项毒品检测试剂，其临床样本应能够满足每项待测物的总样本数均符合《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求，且样本分布合理，能够对该项检测进行统计分析并验证其临床性能。

4. 关于多位点基因突变检测产品样本例数要求
　　对于多位点基因突变检测的产品，其临床总样本例数应符合《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求，其中每个型别阳性样本、阴性样本例数均应满足统计学意义，应能充分验证各型别检测的临床性能。对于其中临床罕见型别，其临床样本中阳性样本可酌情减少，但应确保一定例数进行较充分的临床性能验证。
5.关于用于罕见病检测的体外诊断试剂的临床减免
　　用于罕见病检测的体外诊断试剂产品，临床阳性样本可酌情减免，临床总阳性样本数应具有统计学意义。
6.关于临床样本类型的要求
　　样本类型应与说明书声称一致,对于涵盖不同样本类型的情况，如果产品声称的不同样本类型具有可比性，如血清、血浆，应以一种样本类型为主，样本量满足《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》要求进行临床试验，同时增加其他类型样本与上述样本比对的临床试验，比对样本例数应满足第三类产品至少为200例、第二类产品至少为100例的要求,并在至少2家(含2家)临床试验机构开展临床试验；如不同的样本类型不具有可比性，一种样本类型样本量满足《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》要求，其余样本类型与对比试剂同样进行样本比对，每种样本类型与上述情况相比酌情增加。

二十一、口腔修复计算机辅助设计和制造光学印模系统指南简介

美国食品药品监督管理局（FDA）发布的《口腔修复计算机辅助设计和制造（CAD/CAM）光学印模系统指南》（以下简称“指南”）明确该类产品作为II 类器械管理，可以有条件豁免上市前通知。

1.产品概述
　　口腔修复CAD/CAM 光学印模系统用于记录牙齿、印模材料或者石膏模型的外形特征，通常由扫描模块、中央处理模块和制造模块组成，其中扫描模块包含摄像头、红外扫描仪或者同等类型的传感器，中央处理模块包含计算机软件和硬件，制造模块包含由计算机控制的铣床。
　　扫描模块获取牙齿、印模材料或者石膏模型的影像后，中央处理模块使用该影像在制造模块中将其铣削为修复体。修复体通常由归为II 类器械管理的陶瓷、树脂或金属块制成。

2.监管政策

FDA 早期规定口腔修复CAD/CAM 光学印模系统由扫描模块和中央处理模块组成，作为II 类器械管理，需提交上市前通知；而制造模块作为一种制造工具，无需进行上市前通知。
　　现行版本“指南”明确指出制造商若能证明已采用“指南”推荐的风险控制方法（详见下文）或等同方法确保产品的安全性和有效性，则无需进行上市前通知，反之制造商若未采纳“指南”推荐风险控制的方法或等同方法，仍需提交上市前通知。自此，口腔修复CAD/CAM 光学印模系统的全部模块在符合“指南”要求的前提下均可豁免上市前通知。

3.产品风险及推荐控制方法

“指南”明确口腔修复CAD/CAM光学印模系统已知确定的五大风险包括：尺寸不精确、组织不良反应、电气危害、电磁干扰和交叉感染。
　　对于尺寸不精确，“指南”建议通过软件确认和标记进行风险控制，其中软件确认建议根据FDA 软件确认指南对中央处理模块所含成像软件进行确认，以保证尺寸精确，符合用户需求；标记应给出相应警示或提示信息。
　　对于组织不良反应，“指南”建议产品与人体接触部分的生物相容性应符合《ISO10993 医疗器械生物学评价第1 部分：评价与试验》的要求。
　　对于电气危害，“指南”建议产品的电气安全应符合《IEC60601-1医用电气设备第1 部分：安全通用要求》的要求。
　　对于电磁干扰，“指南”建议产品的电磁兼容性应符合《IEC 60601-1-2 医用电气设备第1-2 部分：安全通用要求并列标准：电磁兼容性要求和测试》的要求。
　　对于交叉感染，“指南”建议通过标记进行风险控制，即说明书应明确产品所遵循的感染控制程序，同时“指南”还建议根据美国疾病预防控制中心相应文件要求对所用感染控制方法进行评估。
4.上市前通知豁免限制
  FDA 对于产品特性可合理预见的已有上市同类产品的II 类器械，可以豁免其上市前通知，但若为下列任意一种情况将无法豁免：与已上市同类产品预期用途不同，与已上市同类产品操作原理不同，21 CFR 872.9指定的任一用途的体外器械。

二十二、3D打印骨科植入物金属粉末去除的相关方法介绍

3D打印技术在医疗器械领域的发展日趋进步，其中金属材料因其耐高温、耐腐蚀、力学强度高、生物相容性好等优势，作为3D打印的原材料应用尤为广泛。在利用金属粉末打印多孔结构的骨科植入物的过程中，金属粉末的质量、打印过程参数设定影响着产品的使用性能，由于金属粉末熔融不彻底，打印完成后的产品会存在金属粉末附着的情况，金属粉末粒径小，若金属粉末去除不彻底，产品在植入人体后，存在金属颗粒脱落的可能，从而引发并发症的风险会大大提升，也同样对产品的安全有效性产生影响。
　　金属粉末的去除过程主要可以分为两个步骤：

1.金属粉末去除
　　首先，根据产品特点制定清除方案。常见的3D打印多孔结构有两种，一种是规则且在多个方向上均有良好的目视贯通性的多孔结构（如图1所示），如椎间融合器、椎体假体、骨缺损填充物等有较大厚度的多孔结构；另一种是不规则且目视通透性较差的多孔结构（如图2所示），通常为厚度较小的多孔层或者无需彻底通透的产品多孔表面，如髋臼杯外侧骨结合界面（其基底是实体金属），此类结构厚度一般不超过目视通透深度以保证喷射清理的彻底。

　　通过高压喷射的方式，按规定方向、角度、喷射压力、喷射时间进行粉末去除。如利用压缩空气和同种金属粉末微粒喷射冲击去除金属粉末，这种方法是在粉末去除的过程中使用0.5Mpa～0.6Mpa的压缩空气裹挟夹带大量同种金属粉末微粒，对工件表面以及孔隙内部的未熔金属末颗粒进行喷射清理，通过多个规定的不同方向（目视贯通方向）的喷射清理基本可以清除孔隙内部的残留未熔金属粉末。

2.清洗
　　高压喷射后产品实际上仍存在少量的粉末残留，对产品还应进行清洗过程的处理。
　　（一）常用的清洗方法
1.浸洗、煮洗法
　　浸洗、煮洗是一种比较原始的清洗办法，常用于粗洗。浸洗是将待清洗的零部件浸泡在清洗液外，依托清洗液和污垢之间发生的物理、化学反应而使污垢逐渐软化、亲松，逐步转为游离状态，最终从零部件表面脱落下去。
2.压力冲洗法
　　高压冲洗是利用高压射流技术破坏附着在零部件的残留污垢。高压冲洗常应用于船舶除锈和清除船体外部沾附的海生物；铁路机车车辆修理部门应用高压冲洗去清洗转向架及车底部，除了能清除污垢外，还用于冲洗铁锈、旧漆层等。
3.蒸汽浴清洗法
　　蒸汽浴清洗是根据卤代烃类有机溶剂的理化特性，利用其蒸汽对金属零部件表面的油污及油脂进行清洗的一种办法。最常用于蒸汽浴清洗的卤代烃类有机溶剂为三氯乙烯。由于三氯乙烯具有较强的除油污、去油脂能力以及一些其他的特点，故而在清洗油污方面有其独到的功效。
4.超声波清洗法
　　超声波是指频率高于20KHz的声波，其能量可以改变材料状态或性能。超声波的机械振荡具有粉碎固体、雾化、乳化、匀化、提取和凝聚的作用。在清洗的过程中，气泡冲击波能破坏不溶性的污物，使其分散脱落于溶液中。通过超声波的震荡，可实现清洗剂的加速搅拌和扩散作用，加速可溶性污物的溶解。超声波清洗具有清洗速度快，质量高的特点，不仅易于实现清洗自动化，还适用于形状复杂表面的细致清洗，骨科类植入物产品的清洗常使用该方法。
5.等离子清洗
　　等离子清洗的机理是依靠处于“等离子态”的物质，通过“活化作用”达到去除物体表面污渍的目的。等离子体清洗通常包括以下过程：
　　（1） 无机气体被激发到等离子态。
　　（2）气相物质被吸附在固体表面。
　　（3）被吸附基团与固体表面分子反应生成产物分子。
　　（4）产物分子解析形成气相。
　　（5）反应残余物脱离表面。
　　从目前各类清洗方法来看，等离子体清洗在所有清洗方法中作为剥离式清洗效果最为彻底。
6.电子清洗法
　　电子清洗法是利用高频电场改变水的分子结构，使其防垢和除垢。当水通过高频电场时，其分子物理结构发生变化，原来的缔合链状大分子断裂成单个水分子，水中盐类的正负离子被单个水分子包围，运动速度降低，有效碰撞次数减少，静电引力下降，使得水中盐离子无法结垢，从而达到防垢目的。同时由于水分子偶极矩（正、负电荷中心间的距离和电荷中心所带电量的乘积）增大，使其与盐的正负离子（水垢分子）吸合能力增大，从而水垢变得松软，容易脱落，以达到除垢的效果。
7.化学清洗法
　　化学清洗法是利用化学药剂使表面污染或覆盖层（如垢层）发生化学反应，从而达到清洗的目的，如对垢层的酸洗、碱洗等。为使基材在化学清洗中不受腐蚀或使腐蚀率控制在允许范围内，通常在化学清洗液中加入适量的缓蚀剂和起活化、渗透、润湿作用的添加剂。
　　（二）3D打印产品金属粉末的清洗方法
　　基于现有的常用清洗方法，针对3D打印医疗器械的结构特点，生产企业应选择适宜的清洗方法。为保证金属粉末的彻底清洗，可进行多次清洗或多种清洗方式交互使用。
　　目前可用于3D打印产品清洗的主要方法如下：
1.高压水冲击清洗
　　在冲击清洗的过程中，针对不同产品需规定水射流的不同入射角度，通过工件的旋转和喷头变换角度以实现对工件的全方位清洗，从而避免喷射压力不均匀和清洗盲区，以进一步清除多孔网格内残余的少量游离金属粉末颗粒。
2.超声波震荡清洗
　　由于超声换能器频率与波长成反比，波长大小与气泡直径大小有关，而气泡直径与其气泡冲击能力有关。通常频率低，波长大，气泡直径大，内部冲击能力高。生产企业应确定适宜频率的超声换能器，以进一步清除极少量的残余粉末。
　　骨科植入物产品的清洗过程是产品生产质量体系中的重要一环，直接影响产品临床使用效果，而3D打印医疗器械因其原材料是金属粉末，生产工艺亦有别于传统的机加工，使得产品的清洗难度进一步加大。
　　目前，3D打印金属粉末的去除仍是生产企业需解决的技术难点之一，各生产企业大多基于自己的研究成果设计粉末去除方法，并没有形成统一的工艺流程。因此，急需结合3D打印产品的结构特点及现有的清洗工艺研究建立有效的、标准的金属粉末去除方法，一方面可用于指引生产企业解决相关技术瓶颈，另一方面在质量体系中实现良好的过程控制也是降低产品安全有效性风险的重要措施。

二十三、组织工程医疗产品审评审批情况介绍

（1）引言
　　目前由于各种形式的创伤及疾病导致的组织、器官的缺损或功能性丧失已经成为危害人类健康的主要原因之一。组织、器官的修复和功能重建成为生物医学领域面临的重大挑战。传统组织移植治疗方式受到器官来源、伦理及免疫排斥等方面的限制无法满足临床需求【1】【2】，组织工程技术的发展为临床带来了新的思路和希望。
　　组织工程技术就是将生命科学和工程学的原理与技术相结合，在体外、离体或体内条件下，应用科学原理和方法构建具有生物活性功能的替代物或移植物，使组织和器官的结构和功能得到修复或再生，用于医学诊断和治疗的技术。已有临床研究证明组织工程技术具有广阔的应用前景【3】组织工程医疗产品是指用组织工程技术和工艺制备的，用于修复、改善、再生组织或器官结构与功能的医用产品（不包括传统的组织和器官移植以及单纯的体细胞及基因治疗产品）【4】。
　　各国监管机构对此类产品十分重视，美国、欧盟等地区均已发布相关法规文件来指引该产业的发展并对其加以管理，我国监管机构对此类产品的发展也高度关注，目前正在积极组织各方力量研究更加适合我国国情的组织工程医疗产品监管方式。
　　本文将对于目前组织工程医疗产品的审评审批现状做简要的介绍。

（2）我国组织工程产品审评审批情况
1.含活细胞组织工程产品
　　该类产品的主要原理是从人体取少量细胞，经过体外扩增后种植到支架材料上，经过体外培养形成工程化组织后再植入体内，修复相关组织缺损并恢复原有功能。
　　根据现行法规规定，含活细胞的组织工程产品属于组合产品，其活细胞及生物活性物质属于生物制品部分，其组织工程支架属于医疗器械部分。
2007 年11 月，国家食品药品监督管理局批准中国第一个含活细胞组织工程产品上市，该产品由医疗器械技术审评中心和药品审评中心联合进行审评，按照医疗器械进行了批准，商品名为“安体肤” ，该产品是一种双层人工皮肤替代物：表皮层由人表皮细胞构成，真皮层由人成纤维细胞和牛胶原蛋白构成，适用于深Ⅱ度烧伤创面和不超过20平方厘米的Ⅲ度烧伤创面(直径小于5厘米)。继美国后中国成为第二个拥有组织工程皮肤产品的国家。另有组织工程人角膜内皮产品，目前尚未申报注册，但已界定为创新医疗器械产品，2017年总局相关部门牵头成立专门的审评审批联合指导工作组并制定了工作方案。

2.脱细胞组织工程产品
　　该类产品的主要原理是从人体取部分组织，经过脱细胞处理后，降低其免疫原性，再经过灭菌等其他一系列处理过程后形成医疗器械，植入人体后可引导人体组织的修复和重建以及恢复部分功能。
　　我国目前审评审批的脱细胞组织工程产品情况如表1所示：

（3）我国组织工程产品注册相关指导性文件
　　目前我国针对组织工程产品发布的指导性文件有国食药监械[2007]762号文件“关于发布组织工程医疗产品研究及申报相关要求的通告”。该文件从医疗器械的角度对于含活细胞组织工程医疗产品的研究要求和申报资料要求做了原则性的规定。目前总局药品审评中心也起草了《细胞制品研究与评价技术指导原则》并在其网站上对外征求意见。

（4）美国FDA组织工程医疗产品管理方式及现状
　　美国食品药品管理局(Food and Drug Administration, FDA)作为最早开始关注组织工程医疗器械产品安全性评价和监督管理的重要性的机构，在1993年就组建了FDA组织工程工作组(Tissue Engineering Working Group, TEWG)，由医疗器械和放射卫生中心(Center for Devices and Radiological Health, CDHR)、生物制品评价研究中心(Center for Biological Evaluation and Research, CBER)、药品评价研究中心(Center for Drug Evaluation and Research, CDER)和食品安全与应用营养中心(Center for Food Safety and Applied Nutrition, CFSAN)共同参与组成。
　　由于组织工程类产品存在多学科交叉的现象且产品类型复杂多样，对于药品/器械/生物制品的组合产品或管理属性有争议的产品，由FDA的组合产品办公室(The Office of Combination Products, OCP)根据产品“主要作用机理”指定产品上市前负主要责任的审评机构(CDER/CDRH/CBER)。具体执行方法为：企业向OCP提交“设计文件”(Request for Designation, R&D）用以说明产品的“主要作用机理”； OCP在60天的工作时限内完成界定工作；当企业对OCP界定结果仍存争议时，由属性界定委员会（两管理机构派一名代表组成）进行仲裁。
　　目前对于组织工程医疗产品，CDRH主要负责审评：
　　（1）明确界定为医疗器械的产品，例如动物胶原骨填充物、动物组织衍生的韧带替代支架；
　　（2）以器械为主的组合产品，例如用自体细胞涂覆的牙种植体、用于促进其整合的牙科植入物和合成肽、伤口敷料用药物软膏，含有生物成分的封闭性伤口敷料；
CBER主要负责审评：
　　（1）明确界定为生物制品的产品，例如用于软骨修复的自体培养软骨细胞；
　　（2）以生物制品为主的组合产品，例如用于器官替代的自体细胞和支架；
　　（3）尚未明确界定为生物制品或医疗器械的产品，例如在合成材料或复合胶原材料上培养细胞（成纤维细胞和角质形成细胞/神经/韧带/骨髓）产品。
1998年以来CDRH和CBER两机构前后批准上市了8个组织工程产品，最新的是2016年由CBER审评通过的自体培养的软骨细胞，具体情况如表2所示：

FDA建议实施适用于更广范围的产品监督管理方法，既保证公众健康，同时又不给产品的改进造成不必要的限制和负担，倾向采用基于产品风险等级的分类管理方法【5】，在这一点上与我国的监管原则是一致的。
（5）组织工程医疗产品监管的进一步需要
　　原国家食品药品监督管理局2009年发布了第16号通告《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》，内容涉及药械组合产品的审评协调机制。鉴于含活细胞和生物活性成分的组织工程产品的特殊性，以及器械监管法规和药品监管法规存在的差异性，因此需要建立起涵盖质量体系要求、非临床与临床试验要求等在内的全面的注册管理协调机制，促进组织工程科学技术进一步产业化以造福人类的进程。

二十四、人EGFR突变基因检测试剂注册申报现状及共性问题概述

1.前言
　　人表皮因子生长受体（EGFR）突变基因检测试剂是指基于位点特异荧光-核酸聚合酶链式反应（ARMS-PCR法）、基因测序方法等技术，以EGFR突变基因序列为检测目标，体外检测人体病理组织和/或外周血等样本的体外诊断试剂。人EGFR突变基因是肿瘤个体化靶向治疗分子，目前靶向EGFR突变基因的药物主要有两类：一类是作用于EGFR胞外区的单克隆抗体，阻断EGFR与配体的结合，从而阻断下游信号转导途径；一类是作用于胞内酪氨酸激酶活性区域的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如gefitinib和erlotinib。研究表明EGFR突变基因在多种肿瘤细胞中存在，这些突变基因是肿瘤患者是否对TKI敏感的预测因子且被认为是TKI治疗的有效预测指标。
　　随着一代EGFR-TKIs治疗药物的使用，也发现了一些可能的耐药突变，如发生在外显子20上的替代突变T790M。针对这些耐药突变，目前也开发了一些新型药物，如针对T790M耐药的新药物等。此外，还有许多类型的突变临床意义尚不明确。
2.该类产品注册审评现状
　　在我国依据《体外诊断试剂注册管理办法》，人EGFR突变基因检测试剂属于与人基因检测相关的试剂，按照第三类产品进行管理。在美国FDA，人EGFR突变基因检测试剂被归为体细胞突变基因检测系统，按照上市前审批（PMA）管理。检测人EGFR突变基因的方法学主要有位点特异PCR荧光探针法，基因测序法，数字PCR法等，不同方法学之间在检测性能方面也存在明显差异。

3.人EGFR突变基因检测试剂申报过程中的共性问题
3.1产品说明书中预期用途的表述
　　目前该类产品申报说明书中存在预期用途指向不明确、表述不清晰等问题。申请人需规范预期用途表述形式，结合该类产品临床评价数据与肿瘤个体化诊疗药物联合治疗情况客观描述产品预期用途。依据《体外诊断试剂产品说明书指导原则》要求，预期用途需规范EGFR不同突变基因型别表达形式，明确产品外显子、突变位点、cosmic代码等信息。
　　申请人需依据自身完成的药物诊疗个体化伴随检测研究工作，注意写明申报产品与个体化肿瘤药物联合临床研究相关信息。介绍EGFR突变基因检测的临床背景，包括检测相关适用人群特征、肿瘤组织类型、适用样本类型、待测靶基因序列特征及选择依据，靶基因及其表达蛋白在恶性肿瘤发生、发展过程中可能起到作用，相关药物或其他治疗技术及其作用机理、与待测突变位点可能存在关系等。

3.2临床研究相关问题
　　研究表明，EGFR突变基因被检测人群之间存在种族差异。亚裔人群中非小细胞肺癌患者EGFR突变基因阳性率明显高于高加索人群，但目前我国人群肿瘤突变基因数据库缺乏，申请人进行该试剂注册申报前均需完成我国境内临床研究资料，满足《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》要求，且需提供EGFR基因型与肿瘤个体化治疗临床意义相关研究资料。非小细胞肺癌人群中，如申报产品部分可检测基因型未发现存在该类突变基因阳性结果，可能与该部分突变基因在我国人群突变频率较低或总样本人群选择存在偏倚有关。针对该类问题，建议申请人扩大临床样本人群或根据不同突变基因突变频率特点，增加不同地域的临床研究机构，提高这部分突变基因阳性检出率。

3.3关于检测人外周血样本相关问题
　　申报产品中最常见的样本类型为中性福尔马林固定石蜡包埋病理组织（病理）,且获取肿瘤基因相关信息的主要来源仍是肿瘤病理组织样本。研究结果表明，随着肿瘤细胞的凋亡，肿瘤游离DNA（ctDNA）片段释放到人体血液循环中，通过对外周血肿瘤游离DNA的检测解读，也可以较好地了解肿瘤病情的发展情况以及寻找适合的治疗方案，尤其对于那些无法通过手术取得肿瘤组织或希望在治疗后对病情进行跟踪随访的人群，是一种理想和有效的检测手段。但由于血液游离DNA含量及变异情况会随着肿瘤病情的发展、转移性肿瘤的发生以及用药治疗情况发生实时的变化，外周血检测EGFR突变基因检测结果存在一定的不确定性。两种样本在用于人EGFR-TIK治疗效果也存在差异。
　　鉴于上述原因，人EGFR突变基因检测试剂如适用于外周血样本检测人群，预期用途需限定为晚期NSCLC患者，且作为不能获取NSCLC组织样本时的补充手段。鉴于病理组织样本和外周血样本中EGFR突变基因比例不同，申报产品需分别对检测外周血样本和病例组织样本进行最低检出限的研究。

3.4关于适用样本采集储存相关问题
　　病理组织样本需详细介绍组织学样本类型，包括样本来源及取材要求、组织标本采集厚度、样本处理方式（如组织样本的固定及包埋方式）、肿瘤细胞比例等。在对核酸序列进行检测前，需对用于肿瘤组织突变基因检测的标本进行评估，并富集存在EGFR突变基因的肿瘤细胞用于核酸提取。肿瘤细胞所占比例需达到所用检测方法的要求。
　　外周血采集后，需通过验证试验规定外周血存放条件以及存放时限及温度设置等，包括采用加入抗核酸降解的采血管要求。样本采集管或保存管中所用的防腐剂、抗凝剂、保护剂等辅助成分不应对基因序列扩增产生干扰。血液通常需要先进行抗凝保存，应关注抗凝剂的选择。申请人需对抗凝剂、防腐剂、保护剂等成分进行验证。
　　因外周血中ctDNA含量低，为提高EGFR突变基因检出率，在临床允许的情况下推荐增加血浆用量。抽血后延迟血浆分离会导致血细胞裂解，释放出基因组DNA（gDNA）至血浆中；大量增加的gDNA会稀释肿瘤来源的ctDNA，使得突变难以检出。因此在标本采集、运输及储存过程中，防止游离DNA降解是首要考虑因素；其次，也应防止血液中白细胞裂解，避免因野生型DNA增加导致ctDNA中EGFR突变基因无法检测。

3.5产品研发申报难点
　　人EGFR突变基因检测试剂联合治疗产品使用，用于指导用药或者预后判断，该类产品属于伴随诊断产品，与治疗药物使用安全有效密切相关。美国FDA曾发布伴随诊断产品指导文件，鼓励申请人同步进行治疗产品与伴随诊断产品研发与上市前申请。我中心鼓励申请人在伴随诊断试剂研发时应充分联合治疗药物对产品进行临床评价。但国内具体开发创新性肿瘤个体化药物的生产企业较少，目前多为国外专利期到期后肿瘤个体化药物的仿制药研究。这也给从事该类体外诊断试剂的生产企业开展创新性肿瘤个体化伴随临床研究带来困难。

4.小结
　　人EGFR突变基因检测目前是EGFR-TKIs治疗的重要检测靶点，随着核酸检测技术的发展，如：BEAMing技术、数字PCR、高通量测序技术运用于肿瘤个体化治疗，相关突变基因检测越来越受到临床专家和行业研究人员关注。不同于目前临床常规成熟且推荐的检测技术，新的检测技术如何定位、临床个体化应用与临床个体化研究两者存在差异、临床转化医学研究如何有效转化为临床应用，都将是今后注册审评关注重点。