一、单个亚硝胺杂质限度制定

1.官方已公布每日可接受摄入量(AI)的特定亚硝胺杂质

1.1 查询官方已公布的AI值

目前EMA(欧洲药品管理局)、FDA(美国食品药品监督管理局)、HCAN(加拿大卫生部)、TGA(澳大利亚药品管理局)已公布部分特定亚硝胺杂质的AI值，可在其官网查询，或通过USP亚硝胺杂质知识论坛查询(注:该网站收载了各国官方已公布的AI值)。

USP亚硝胺杂质知识论坛，

https://public.tableau.com/app/profile/naiffer.romero/viz/NitrosaminesRegulatoryAlLimits/Dashboard1

① 查询单纯亚硝胺杂质示例:

N-二甲基亚硝胺(NDMA)的AI值为96.0ng/天

EMA公布内容:

HCAN公布内容:

TGA公布内容：

② 药物基质亚硝胺杂质(NDSRIS)查询示例

阿替洛尔亚硝胺杂质AI值为1500ng/天

1.2 限度计算

限度=AI/每日用药量。

例如:缬沙坦“每日最大用药320mg，则其NDMA限度设定为:

96ng/320mg=0.00003%=0.30ppm。

2.无官方公布AI值，有TD50数据的亚硝胺杂质

2.1 根据TD50计算A1

Alng/天=TD50(mg/kg/day)x50kg/500002.2 限度计算

限度=AI/每日用药量。

3.无官方限度、无TD50数据的亚硝胺杂质，根据CPCA法进行计算

3.1 采用CPCA软件查询AI值

基于丰富的基础数据和大数据的回顾分析，欧美的毒理学专家和监管机构总结了一套CPCA(Chemical Property and Classification Algorithm)控制方法。

CPCA法基于亚硝胺的致癌机理开始于α位的羟基化，根据亚硝胺氢的个数以及结构特征进行评分，不同的评分则对应不同的类别，对应于不同的AI值。

可通过CPCA自动分类计算软件，获得亚硝胺杂质的AI值。

网址:https://ndsris-cpca-in-silico-tool.streamlit.app

输入化合物结构后，软件会计算亚硝胺类杂质的分类(1-5级)，并给出相应的控制限度。

示例:亚硝胺杂质查询

①进入首页

②输入化合物结构

③计算CPCA分类

即该亚硝胺杂质AI值为400ng/天

3.2 限度计算

限度=AI/每日用药量。

4. 其它

如果仍无法确定可接受摄入量限值，FDA建议AI值采用26.5 ng/天(注:EMA建议为18ng/天)。

二、含有一种以上亚硝胺杂质的产品限度制定

1.亚硝胺杂质检出量低于其各自限度的10%时，不需要建立亚硝胺单杂和总杂限度，但工艺和控制设计时应尽可能防止或减少产生N-亚硝胺杂质。

2.亚硝胺杂质检出量>10%限度时，可采用以下方法,

2.1 筛选出检出量大于AI值10%的所有亚硝胺类杂质选择其中最小AI值计算限度，作为总亚硝胺的限度，且不再制定单个亚硝胺杂质限度，

2.2 每种亚硝胺类杂质的限度，根据其在亚硝胺类杂质总量中所占比例计算各自相应比例的限度，设定为其单个亚硝胺类杂质限度。如某原料每日可接受摄入量为10mg，根据AI值计算可知NDMA、NDEA的限度为9.6ppm、2.65ppm，两种杂质检出量均大于其限度的10%，根据两种杂质检出量在总量中的占比(假如80%:20%)，则可设置NDMA、NDEA杂质的限度分别为7.68ppm(80%)、0.53ppm(20%)。且此时无需设置总亚硝胺杂质限度

2.3 每种亚硝胺杂质的限度按其AI值计算，设为各自限度，同时每个杂质实际含量除以其限度的百分比总和不得超过100%。如上例中，NDMA、NDEA实际检出量分别为4.8ppm(50%)、0.53ppm(20%)，两者均低于其各自限度，且两者的百分比值和不超过100%，符合要求;若NDEA检出量为1.59ppm(60%)尽管两均低于其冬自限度，但两者百分比之和超过100%，则不符合要求。

三、其他情况

1.当在治疗剂量下API本身具有显著的致突变性/致染色体断裂性风,险时，控制亚硝胺类杂质限度应不大于ICH Q3A/B的界定限。

2.适用于ICH S9指南范围内定义的晚期癌症的产品，控制亚硝胺类杂质限度应不大于ICH Q3A/B的界定限。

3.“短于寿命”(LTL)方法只能在与主管当局协商后作为临时措施考虑，直到可以采取进-步措施将亚硝胺类杂质减少至以上提到的限度以下。