3月8日，EMA 发布了新的《药品、活性物质、辅料和内包材灭菌指导原则》 。该指南将取代灭菌决策树文件CPMP/QWP/054v98，为无菌产品选择合适的灭菌方法提供了依据和指导。该指南解读如下：

一般要求：

• 应指定灭菌前的生物负荷控制标准。

• 应规定组件和待灌装溶液的生物负荷和细菌内毒素（如适用）的接受标准。

• 如果使用二级容器 (例如用于保持输液袋或泡罩外部无菌的外袋), 应说明包装过程, 包括风险评估, 因为它可能会影响成品的无菌性;例如, 在内包装容器和二级容器之间残留水分。应提供关于何时 (灭菌前或灭菌后) 进行包装步骤以及所采用的任何无菌技术的信息。工艺应从微生物的角度加以证明。如果使用二级容器意味着需要对成品进行额外的灭菌, 则应在无菌保证和对成品质量的任何潜在影响方面进行论证。

蒸汽灭菌：

• 所有蒸汽灭菌工艺都要求最低杀灭力为 F0≥8分钟, 最低工艺温度为110°C。

• 如果使用F0作为监测工艺杀灭力的额外控制, 则应说明 F0, 并由温度传感器测量的最低温度来确定 F0。

• 成品温度低于115°C的蒸汽灭菌保持阶段是一种特殊情况, 应进行论证

• 如果 F0 的测定中包括低于110°C 的温度 (在加热和冷却过程中), 则应进行论证。

• F0＜8可以作为无菌加工的终端热处理，不应作为不良无菌生产操作的补偿。有没有无菌加工终端热处理在无菌工艺部分的要求是一样的。

• 尽管使用过度杀灭，也应定义灭菌前的生物负荷水平（≤100 CFU/100ml），对于蒸汽灭菌前的生物负荷水平要求如下：

• 对于F0＜8的工艺，要求待处理溶液的生物负荷≤0CFU/100ml

• 如所使用生物指示剂D值＜1.5min，应对灭菌前生物负荷进行鉴定，并确认其耐热性。应论证灭菌阶段开始和结束，即记录F0的开始和结束

• 对于采用过杀的灭菌程序，需证明微生物下降12个log.

干热灭菌：

• 对于肠外成品制剂, 在没有进一步理由的情况下, 最大生物负荷为 100 CFU/100 g 或 100 CFU/100 毫升。

• 对于非肠外给药的活性物质和成品, 最大生物负荷为 10 CFU/g或 10 CFU/ml。

• 在温度大于220°C 的情况下，可将耐热内毒素的3个log下降值作为验证标准。

电离辐射灭菌：

• 要求吸收剂量≥25 kGy。其他剂量如经论证和验证可实现sal≤10-6也可以。

气体灭菌：

• 一般来说, 只有在没有其他灭菌方法的情况下, 气体灭菌才是可以接受的。

• 气体灭菌可对材料表面进行灭菌。它主要用于对包装材料和设备进行灭菌, 因此只包括在容器的决策树中。

• 应证明气体清除过程的有效性

• 对多孔装载 (如干粉) 进行气体灭菌是不可接受的,除非其他灭菌方法不可行, 并经科学论证。

• 在气体灭菌之前, 活性物质或辅料应在无菌条件下进行无菌过滤和结晶, 以最大限度地减少微生物在晶体中的吸收和包裹。

• 参数放行对于气体灭菌是不可接受的

• 对于环氧乙烷灭菌，应有风险评估考虑已知的残留遗传毒性杂质 (如环氧乙烷和卤化乙烯醇)。应根据ICH M7进行评估。

• 在不适用 ICH M7限制的情况下, 环氧乙烷灭菌产生的有毒气体残留限值

除菌过滤：

• 除菌过滤器的完整性应在使用前通过测试进行确认, 除非有明确的证明和验证, 并应在使用后立即通过在线测试进行确认。

• 在大多数情况下, 过滤前生物负荷测试可以接受≤ 10 CFU/100 ml (总需氧菌计数)。

• 在使用预过滤器的情况下，如果由于已知具有固有微生物污染的起始材料, 在预过滤前生物量限制高于 10 CFU/100 ml 可能是可以接受的。在这种情况下, 应证明第一个过滤器能够在最后一次过滤之前达到≤10CFU/100 ml 的生物负荷。

• 应规定从溶液制备到除菌过滤之间的最长时间

• 过滤时间超过24小时应进行论证

• 如果无菌过滤散装溶液未在24小时内灌入最终产品容器, 除非有正当理由, 否则应在灌装前重新进行除菌过滤。

• 保持时间应进行充分的论证。

吹灌封-无菌工艺：

• 在无菌处理产品使用吹灌封技术的情况下, 应提供验证数据总结, 以确认所生产的容器是无菌的。验证应使用具有适当耐受性的生物指示剂, 证明容器表面的SAL≤10-6。

• 应控制用于制造吹灌封容器的材料的生物负荷。

灭菌工艺选择决策树：

• 对于溶液剂型产品灭菌方法选择的决策树：

• 非溶液剂型、半固体或干粉产品灭菌方法选择的决策树：

• 指南较之上一版增加了容器灭菌工艺选择的决策树

指南将于2019年10月1日起生效。