摘要

释放度考察是膜控型缓释制剂稳定性阶段的重要考察项目，也是该类制剂的关键质量属性之一。较常释制剂而言膜控型缓释制剂在稳定性研究阶段更易发生释放度相关的问题，引起该类问题的主要因素包括处方组成以及包衣过程中参数控制，就包衣过程参数而言老化过程系其中重要参数之一。稳定性阶段的释放度变化需基于制剂特点进行具体分析，总而言之，结构决定性质，任何表象的变化必来源于制剂内部结构的变化。以膜为制剂释放控制的核心要素产品而言，对于其膜的形成过程以及结构的认识是非常有必要的。

1. 缓释膜层的形成

溶液型包衣体系（有机溶剂体系）以及水分散体包衣体系是缓控释包衣常见的两种包衣系统，然其成膜机制有显著不同。

对于溶液型包衣体系而言包衣膜主要通过聚合物分子链脱溶剂化，交联堆积进而排列成膜；对于水分散体而言成膜先需要了解水分散体的基本性质即水分散体系以水为分散介质，聚合物以0.01μm-1μm的固态或半固态球形粒子分散在水中形成的包衣体系，其成膜过程主要由三个阶段组成：

其一：包衣液经过雾化作用附着以及沉积在底物表面之上；

其二：水分从表面蒸发聚合物粒子之间堆积变得紧密；

其三：随着底物动态运转摩擦以及外界温度的促融作用相邻的聚合物分子进行交叉扩散形成连续的衣膜。

2. 衣膜老化的重要性

广义而言，缓释材料成膜的整个过程均可视为老化，即聚合物溶液或颗粒经热处理后聚集成膜的过程。实际研发过程中我们主要将完成包衣喷液操作之后的热处理过程视为老化，老化通常在烘箱中进行常称为静态老化。为了减少包衣物从包衣锅到烘箱转移操作有些老化过程通常在包衣锅中继续伴随着包衣锅的转动继续进行常称为动态老化，不同的包衣体系所需要的老化条件也是不同的。

对于有机溶剂包衣体系（溶液型）而言由于其溶剂易于从底物表面蒸发使得分子链之间的交联聚合成膜作用在喷雾包衣过程中就能持续成膜，故而在包衣终点时进行较弱的热处理即可（一般情况下于40-50℃干燥30-60min即可）且静态老化与动态老化无显著差异；

对于水分散体而言不论肠溶还是缓释都必须经历老化过程才能形成完整的衣膜，水分散体体系中水分蒸发需要的能量相对较高故而该类包衣材料需在较高的物料温度下进行包衣，且由于水分散体粒子之间存在较强的排斥作用故而在包衣过程中需要一定的驱动力使得粒子之间能够紧密聚集进而形成膜。

动态老化过程通过蒸发水分使得粒子之间产生毛细管压力而形成致密的膜，如不进行动态老化处理则无法形成致密并连续的膜并可能存在增塑剂的析晶行为进而导致产品在长期稳定性阶段易受到外界环境的影响而发生释放的方面的OOT现象。

3. 老化终点的判断

老化终点的确认与成膜的稳定性有着直接的关系，故而对于不同老化条件下膜结构变化的理解就显得格外重要，制剂开发者在这方面通常采用以终为始的考察思维，直接以老化可能影响的释放度作为考察指标进行老化评价，以温度、湿度、时间为三维进行综合考察，确认能够获得稳定释放趋势的老化设计空间。

随着对老化工艺的理解有诸多成熟的分析技术亦适用于对缓释制剂膜的老化评价，其中包括NIR、Raman、XuCT等该类技术在老化研究中可实现更灵敏更直接更可视化的评价结果。NIR技术由于其在水分检测方面具有较高的灵敏度故而可用于水分散体包衣体系的老化研究；Raman技术可快速判断老化过程是否会导致包衣以及老化过程中膜材的化学性质的变化进而指导老化研究；XuCT技术主要用于分析老化过程中内部膜材的物理结构的变化过程进而可以直观的分析包衣膜在老化过程中的变化过程。

就实验室包衣研究而言采用溶出方法进行评价以电子显微镜进行辅助检测即可完成大多数老化优化的工作，对于存在疑难杂症的包衣膜释放问题需要依赖于更为直观的分析测试手段深入膜层结构进行分析处方工艺对膜结构的影响，进而确定老化条件。

结语：

老化工艺在缓释包衣过程中的研究往往不够充分，一方面是由于采用的评价方法较为单一、另一方面或是由于重视度有待加强。缓释包衣的老化研究就如同常释制剂的影响因素一般，研究的越充分则越有利于产品质量的控制。笔者深知老化研究的内容和程度与包衣膜材的组成以及溶剂体系的组成均有一定的关系，故很难以单一经验或数据进行概括，文中所述亦必有不当之处，还望实践者多多交流共同提高。