本文结合《化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求( 试行) 》等相关技术要求和实际审评的情况，总结了口服固体制剂一致性评价审评中发现的处方工艺研究的一些常见的问题，并针对主要问题提出相应的研究建议，旨在为后续口服固体制剂一致性评价的研究提供更多的参考。
正 文
2012 年2 月，国务院印发了《国家药品安全“十二五”规划》( 国发［2012］5 号) [1]，其中明确指出我国“部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距”，要求对2007 年版《药品注册管理办法》实施前批准的仿制药开展“一致性评价”。2015 年8 月，国务院又印发了《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》( 国发［2015］44 号) [2]，提出了“提高仿制药审批标准”，其中提到，要“推进仿制药质量一致性评价。对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价”。2016 年3 月，国办再次发布《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》( 国办发〔2016〕8 号) [3]，就开展一致性评价工作中评价对象和时限、参比制剂遴选原则等方面进一步提出了指导意见。随后，原国家食品药品监督管理总局( 简称国家局) 推出了《化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求( 试行) 》( 2016 年第120 号，以下简称120 号文)[4]、《关于仿制药质量和疗效一致性评价有关事项的公告》( 2017 年第100 号) [5]等一系列技术文件和指导原则，口服固体制剂一致性评价的申报和审评工作也在此基础上展开。
截至2019 年5 月，从2017 年第一个一致性评价品种正式受理开始，已经有近900 个品规的口服固体制剂申报一致性评价，剂型包括片剂、胶囊剂、散剂、缓释胶囊等等，目前已有200 多个品规通过了一致性评价。
口服固体的一致性评价，通常包括2 个部分，一部分是以生物等效性研究或其他临床研究为基础的疗效一致性研究，另一个部分是以体外药学研究为主的质量一致性研究。对于一些可以免除生物等效性研究的品种，体外药学研究则是评价其一致性最主要的手段。因此，体外药学研究作为一致性研究的重要组成部分，也是审评机构和研发生产单位关注的重点。然而从目前的申报情况来看，口服固体制剂的一致性评价的药学研究并不完美，尤其是近年来药品审评的理念逐渐从重质量轻工艺过渡到工艺和质量并重，审评中对处方工艺的设计、生产的控制等与大生产可行性和可控性相关部分的要求更为细化，此部分所发现的缺陷和相关的发补内容也明显增加。本文以国家局的120 号文为基础和框架，对近期审评的口服固体一致性评价品种的处方工艺设计和再研究、生产过程控制、原辅料控制等相关研究中部分常见问题进行了总结，希望能够为后续的申报提供参考。
仿制药一致性评价的最终目标是要求达到与参比品质量和疗效的一致，因此一致性评价处方和工艺的再研究，也是围绕着参比品的基本性质和要求分析的。开展研究初期，就应该对药品质量特征进行前瞻性总结，并在此基础上进行后续的研究，必要时进行处方工艺的变更。在进行参比品外观分析的时候，刻痕的问题常常容易被忽略。FDA 指南“Tablet coring: Nomenclature，Labeling and Data for Evaluation”［6］中指出，若ＲLD 为刻痕片，仿制药建议与参比制剂保持一致的刻痕，一方面是考虑到患者在更换厂家时不用过多考虑与剂量相关的问题，同时与参比制剂保持一致外观，更有利于仿制药公司竞争市场。FDA 立卷审查指南“ANDA Submissions-Refuse-to-Receive Standards”［7］中也提及，除非刻痕不一致的理由够充分，否则FDA 会拒绝与ＲLD 刻痕不一致的仿制药申请。虽然我国尚未出台刻痕片的相关要求，但是参比品的外观为刻痕片，且说明书用法用量中说明可以服用半片的时候，对于一致性评价产品，应该关注相应内容的研究。另外，FDA 发布的个药指南一般也是一致性评价研究的重要参考。通常个药指南多以生物等效性研究方法指南为主，但是其中也可能有体外评价指标的要求，比如FDA 发布的兰索拉唑［8］、阿哌沙班［9］口服制剂的研究指南中，要求进行体外鼻饲给药，与食物( 如果酱) 共同给药的相容性等方面的评价。目前国内针对个药的评价指南还不够完善，如果通过文献查询发现其他监管机构对品种进行了个性化的要求，研究中也需要结合产品在国内的应用情况酌情完善相关的研究。理论上讲，处方工艺的尽可能接近，对于保证仿制品与参比品的各项质量属性一致是非常有利的。实际操作中，由于口服固体制剂的详细处方和工艺信息不易获得，口服固体制剂通常不要求处方和生产工艺的完全一致，因而国内已上市尤其是上市多年的产品其处方和工艺与参比品有可能存在很大的不同。处方和工艺是口服固体制剂后续发挥体内作用的基础，处方工艺与参比品的差异，可能会引起后续的体内外一致性的风险。这个问题通常是审评关注的重点，也应该是研发生产机构重点分析的内容。在没有处方工艺变更的情况下，很多申请人倾向于不再讨论处方工艺的差异问题。然而对于以参比制剂为基础的一致性评价产品而言，即使现行的处方工艺已经进行了一段时间的生产，仍建议能够进行参比制剂处方分析，并根据相应的差异，进行合理的风险分析，进行有针对性的研究。尤其当参比品处方中存在有特殊作用的辅料的情况，比如目前市场上降血脂的主流产品HMG-CoA还原酶抑制制剂，如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀钙、匹伐他汀等，其结构中多含有3，5-二羟基-6 庚烯酸的结构，该结构可能对于光、热、湿均比较敏感，根据相应的专利说明书如US6316460[10],CN1137684C[11]等描述可知，可通过用pH 辅助化剂及多价金属盐来防止形成内酯和氧化产物。瑞舒伐他汀钙片的原研品组合物专利中提到，其以正磷酸钙作为稳定剂［12］。为了规避专利，仿制品处方中的关键辅料可能会与原研不同，甚至可能采取其他手段来防止产品降解，但是在研究时应该以相关的专利文献为基础，重点对所选辅料的种类、用量、加入方式进行讨论，并将降解产物的研究作为关键的评估指标，最终所选处方应有充分的数据作为支持。还有一些辅料可能会影响到片剂的体内吸收，如甘露醇等，这种辅料的差异对于体内一致性的风险是很高的，再研究时应给与更充分的关注。当研究发现原处方工艺存在问题，无法保证与参比品的质量一致性时，一般需要进行处方工艺变更。对于处方工艺变更的研究，也同样应该遵循以参比制剂为基础的设计。有变更产品目前存在的一个问题是不提供变更前的处方工艺信息。虽然最终的研究和评价是围绕着变更后的处方和工艺展开的，但是为了能够有效地评估变更的风险程度，必要的变更前后的基本信息对比仍然应该在资料中提供，以保证研究资料完整的逻辑性。另外，能够提供相关的数据还可能为后续质量标准、贮藏条件以及有效期的确定提供更多的参考。与处方研究一样，一致性评价的品种涉及处方工艺变更的，都需要进行工艺的再研究。但是还有一些上市较早的品种，初期的工艺研究没有按照新的理念和要求进行，此类的情况也应该关注生产工艺过程控制的再研究和优化。工艺研究部分常见的问题就是工艺研究过于模式化，通常根据经验对常规的工艺参数进行简单的规定，忽略了基于产品特点和工艺特点有针对性的 关注研究细节。比如，某湿热敏感的药物，采用湿法制粒并烘箱干燥的工艺，这种工艺通常来说对药物的风险较大，其工艺的合理性和可控性应该给予重点的关注。工艺再评价过程中，首先应该考虑是否有必要进行工艺的优化，如果必须选择类似的工艺， 那么除了进行一般的干燥温度和时间的控制，还应该进一步对药物的降解是否存在敏感的温度阈值、烘箱内部的冷热点分布以及热点处产品的稳定性情况进行研究、并进行必要的挑战试验，以充分支持关键工艺参数的确定。对于规格小、含量低的品种，应重点关注其混合工艺对含量均匀度的影响。除考虑等量递加混合法外，建议使用参数可控的混合设备取代原有的人工混合，以降低由于不同操作人员引起的混合均匀性差异，减少批次间含量的波动。口服固体制剂在压片或灌制胶囊前，一般会存在颗粒或粉末形式的中间体，通常此部分的中间体都会作为关键中间体，进行必要的控制，如含量、水分等。但是在工艺研究的部分，仅仅进行上述简单的控制通常是不够充分的，粉末和颗粒的粉体力学性质如流动性、颗粒的分布等，常常会进一步影响到后续压片和灌胶囊产品的均一性，因此在研究和验证中也应该进行合理的评估，留存数据作为产品的中间过程的一致性的一个重要指标，这部分数据也常常容易被忽略。还有一种情况是不进行风险分析和必要的工艺研究，对哪些参数作为关键工艺参数不做评估，就将所有的工艺中涉及的参数均列入关键工艺参数中， 这种做法是有悖于质量源于设计的基本理念的。比如铝塑泡罩包装过程中的热合温度，这类工艺参数 通常非常容易就能控制在目标范围之内，设备和包材处在正常的状态时，影响产品关键质量属性的风险比较低。资料中出现此类情况，即反映出研究者对于产品工艺和过程控制理解不够深入，反而容易导致过程控制的缺陷。
生产信息是申报资料的重要组成部分之一，与仿制药的要求一样，整体上要求生产信息部分的资料应能充分证明在拟定的生产线上采用拟定的生产工艺能稳定地生产出质量一致的产品。因此工艺资料也是技术审评机构评价产品工艺过程控制是否符合要求的重要依据。工艺描述部分一般要求以目前生产的最大批量为例进行详细的工艺描述，工艺描述的详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品。但是从提交的资料看，工艺描述的完整性还有需要提高和完善的空间，尤其是一些偏于细节但非常关键的操作步骤，包括原辅料的预处理、物料加入顺序等等。比如，某产品采用硬脂酸镁作为润滑剂，但是为了避免总混时间过长导致过度润滑的问题，总混设定的实际工艺为采用颗粒与其他辅料混合一段时间后，加入硬脂酸镁再进行短时间的混合，但是提交的工艺描述只说明了总混的时间，未明确单独加入硬脂酸镁的步骤，这会给后续的现场检查和工艺确认带来很大的风险，应该予以重视。再如目前部分厂家使用的湿法制粒机为两档控制，对于具体的搅拌转数无法获知，一是无法获知由于设备老化造成转数变化对产品的影响，二是会造成未来更换设备时工艺参数转移的困难，此时建议附加其他的终点控制指标，作为生产控制的补充措施。在审评和现场检查的过程中，发现部分工艺验证或批生产记录中要求的参数缺乏依据或监控不足。比如某品种将片剂的硬度列为关键控制指标， 但是生产记录中，没有硬度抽样和检测结果页，不能体现生产过程中关键指标的控制情况。其他常见的情况是拟定的工艺参数过宽或不符合实际，比如压片机的主压压力 5~25KN，工艺验证和 BE 批次显示实际主压压力在15±2KN，工艺研究部分也没有对上下限的挑战研究数据，拟定的最大压力甚至超出了压片机的压力范围，此时可能对于工艺参数范围的合理性产生疑问。因此对于关键工艺参数，应有充分的研究数据予以支持，非关键但是也需要控制的参数，建议结合设备的实际情况以及多批次的数据积累，拟定合理的范围。工艺信息中工艺描述包括主要设备列表、关键工艺步骤和中间体的控制、工艺验证和评价、临床试验/生物等效性BE样品的生产情况是一个前后呼应的有机整体。应该充分关注这部分资料的前后一致，以及其与实际生产情况的一致性。常见的问题是批生产记录中的实际设备、参数与工艺描述和关键工艺步骤中存在不一致，或BE批记录和空白批生产记录有差异。这种情况通常是因为整理资料的疏忽或是BE批生产完成之后产品的生产工艺进行了调整的原因，因此除了整理资料需要更加细心严谨以外，涉及变更的应进行说明并合理的评估变更情况。同时，建议重要文件如空白批生产记录的修订，应如实进行记录，并将变更记录附在空白批生产记录之后。还有一种情况是工艺验证存在研究的漏洞。比如产品批生产记录中常常对制剂中间体存放时间进行规定，但是，资料中对于中间存放的稳定性研究和稳定性研究的指标设计存在不足，无法确认存放时间的合理性。因此批生产记录中的主要控制指标均应该进行评估，经过充分的确认后再列入工艺规程和批生产记录。一致性评价的品种均已获得批准上市生产，对于正常生产的产品，建议直接采用正常生产批次规模的产品进行 BE 研究和注册申报，可以有效避免后续批量衔接研究的难度。审评中确实遇到 BE / 注册批量与实际大生产批量不一致的情况，由于还要评估BE 批量与大生产批量之间的衔接，一方面必然增加了试验研究的工作量，同时也给审评增加了难度。对于存在工艺变更的产品，由于变更后工艺尚未获批，此时对于批量的设置应该慎重。批量的要求可以参考《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求 试行》［13］，同时应该充分考虑原工艺处方的生产规模以及商业化生产的生产线的生产能力，不建议为了控制成本选择过小的批量，如果BE批次和最终产业化批次差异过大，可能因此带来重新 BE 的风险。口服固体制剂的批量一般是以最终总混的为准计算。口服固体制剂生产组织的过程中，可能存在多个亚批次颗粒进行总混的情况，此时亚批颗粒的实际批量也需要得到关注。尤其是在后续生产放大中，由于颗粒制备的工序通常都是口服固体制剂关键的工艺步骤，因此应该以亚批颗粒的规模为基础进行放大可行性的评估。在进行工艺研究时，也要充分考察亚批之间的质量一致性。生物等效性批次产品是整个一致性评价过程中最为关键的批次之一，应该对生物等效性批次的产品进行尽可能全面的评估，保留充分的数据和样品， 以备后续的补充研究和检查，这个也是容易被忽略 的问题。除了必须提供的检验数据和溶出曲线数据以外，生产所涉及的过程控制数据，如颗粒中间体的粉体学性质、亚批颗粒之间的质量一致性，片剂的各项物理化学参数的抽样检测情况等，均建议保留。后续如果出现任何的变更，可以以 BE 批次留存的数据为基础，对于变更后质量一致性的评价会有很大的帮助。另外，虽然部分不涉及处方工艺变更的一致性评价产品是可以正常上市销售的，仍建议留存足够数量的 BE 批次产品备查。
一致性评价的品种由于已经获批上市，大多采 用的是已经获得批准文号的原料药。但在研究中， 仍应该关注原料药的质量控制问题。3.1.1部分原料药获批的时间较早，其质量控制的要求与现行的要求存在较大的差距，如有关物质控制达不到最新标准的要求等，此时应结合现行的要求首先进行原料药内控标准的提高，方可用于制剂的生产。3.1.2由于产品的研发通常需要一定的研发周期，审评中发现在制剂研发的过程中，可能会发生原料药的工艺变更，如扩大生产、变更结晶溶剂，提升质量标准等等，另外，还可能存在原料药供应商变更的情况。制剂申报可能面临BE批次原料和后续批次原料工艺或来源不同的问题。在研发时，应与原料药供应商保持充分的沟通，如发生了生产工艺或供应商的变化，应评估原料变更是否会对制剂关键质量属性产生影响，并在此基础上进行必要的变更研究。3.1.3原料药关键属性控制中最为突出的问题是原料药粒度的控制欠缺。无论原料药 BCS 分类如何，粒度作为影响产品的质量的因素之一，均应该进行必要的评估和论证。部分资料中粒度控制比较简单，比如通过过筛控制或者仅控制 D90，但对于研究显示粒度可能影响溶出的，特别是难溶性的药物，还应该考虑细化粒度控制，将粒度分布的指标列入内 控范围以内。如果存在微粉化工艺，建议将微粉化步骤列入关键工艺参数。还有一种情况是原料药供应商已经将原料按要求粉碎，制剂厂家直接使用，此 时粒度分布的指标还是应该明确的显示在资料中， 如果原料在使用前不再进行处理，还应该关注原料药放置过程中粒度的稳定性。3.1.4原料药中的潜在毒性杂质也应进行必要的关注。很多原料药由于在上市时 ICHM7 尚未正式发布，因此没有进行相关的研究。考虑到毒性杂质带来的安全性风险较高，在一致性评价期间，应该结合制剂的申报完善研究并提供相关的资料，或敦促原料药供应商完善相关研究后进行补充备案以供评价。原料药工艺可能涉及一些明确的遗传毒性结构物质，如苯磺酸酯类的，则建议在申报资料中一并说明控制的情况。3.1.5部分原料药存在多晶型现象，一致性评价品种的原料药专利多已过期，为了保证体内体外研究的一致性，建议尽可能采用和参比制剂相同晶型的原料药进行开发，同时关注原料药晶型在工艺过程中是否存在变化，尤其是存在湿法制粒等工艺过程时可能对晶型造成的变化，并在申报资料中进行相应的论述。对于低规格或含量低的品种，如果提示晶型可能影响制剂质量，应考虑选择合适的方法进行晶型的确认研究，保证晶型在工艺过程中的稳定性［15］。此外，稳定性研究过程中晶型变化也应给与关注。已经上市并常规生产的品种，为了避免供货不及时的风险，存在同一辅料有多个供应商的问题。部分申报资料中仅体现一个辅料供应商，而实际生产中存在多个供应商，可能发生审评和现场检查不一致的问题。此时应按照变更指导原则的要求，结合辅料的特性和用途，评估风险并进行变更研究。如评估认为属于微小变更，对产品质量一般不会产生影响，则应该通过供应商审计保证各个供应商均有能力提供质量合格的辅料，并有必要的变更评估数据备查。内包材是保证产品有效期内稳定性的重要组成部分，但各国对于包材的使用均有其偏好性，比如美国使用高密度聚乙烯瓶较多，欧洲和日本使用泡罩包装较多。国内部分已上市品种的内包材与参比制剂存在差异，在一致性评价过程中，应充分研究不同内包材对于该品种稳定性的影响，保证有效期内产品合格。对于上市销量较好、需长期服用的产品，包装规格和包装形式已受到患者认同，在一致性评价过程中，虽然和原研不一致，但在保证有效期产品质量的前提下，可以考虑不再换包装规格和包装形式， 以满足患者的顺应性。
近年来，随着我国制药企业迈向国际化，国家药监局加入 ICH，国际通用的研发和审评理念也逐步在国内推行，其中，以 ICHQ8［16］和 Q9［17］为代表的“质量源于设计”的理念也为业界广泛的接受，并应 用在仿制药的研发和审评之中。“质量源于设计”的核心理念就在于药品的质量不是检验出来的，而是设计和生产时所赋予的。因此，在一致性评价的研究当中，无论是否涉及处方工艺的变更，均应该秉承“质量源于设计”的理念，在处方工艺开发以及工艺控制方面给予更多关注，以充分保证产品开发的成功率，以及后续常规生产能够有效保证产品质量的均一可重现。产品获批后，也应该持续关注参比品种的最新信息，以及相关指导原则、研发理念的更新，必要时进一步进行处方工艺的优化和产品质量提升。最终的目标是建立一个完善合理的质量保证体系，保证通过一致性评价的品种的生产和质量控制真正能够达到国际先进的水平，在批准后的整个产品生命周期达到与参比品质量和疗效的一致，从而更好为公众健康而服务。
【参 考 文 献】：略
作者｜石靖，许真玉( 国家药品监督管理局药品审评中心)
内容来源｜中国新药杂志 2019年第28卷第13期
