衡量医药行业的创新，通常使用FDA批准的新分子实体（NMEs），但这样的衡量标准，有时看重的却并不是创新性。

近日，来自于化学文摘服务社（CAS）的Todd J. Wills先生与Alan H. Lipkus先生在《美国化学学会药物化学快报》（ACS Medicinal Chemistry Letters）撰文，提出了基于结构新颖性的小分子与多肽药物新的创新指标，同时分析近年来药物创新的趋势。

作者认为，尽管外界对人们对创新危机不乏担忧，但在过去的几十年里，药物开发创新已经显著增强，认定首创药物（pioneers）更有可能成为有前途的新疗法的来源。所谓的首创药物（pioneers），指的是形状与骨架从未在FDA之前批准的药物中出现的分子。对结构创新的基本来源的分析表明，在临床研究用新药申请（IND）前5年或更短的时间内，首次在化学物质数据库（CAS REGISTRY）中报道的骨架；或在IND时，有50个或更少的化合物填充的骨架上，往往成为首创药物的主要来源。

这是在骨架（scaffold）与形状（shape）两个细节层面上完成的。前者是将结构中所有的无环侧链修剪之后剩余的结构，后者是将所有剩下的原子返回到只是普通的碳原子后的骨架。大多数被批准的药物都有某种类型的环状结构。作者确定了1938年以来FDA批准的1089个新分子实体（NMEs）的集合。将这些化合物的结构归结到三类结构中的一类。“首创药物”（pioneers）是指从未在NME中使用过相关形状与骨架的化合物。“定居者”（settlers）是指那些总体形状已被使用，但不包括特定骨架的化合物（因此将允许氮分子之类的移动）。而“殖民者”（colonists）则指形状与骨架已被使用的化合物，只是在侧链上有所区别。

事实上，在治疗性创新分子的名单中，“首创药物”分子并不鲜见，这一点值得肯定。作为合成化学家，这是大家津津乐道，也乐于见到的量化方式。“首创药物”中，大约有20％会被“定居者”所模仿；而“定居者”分子中，约有20%会被类似的“殖民者”分子所模仿。熟识医学化学史的学生，可能会想起1988年诺贝尔生理学或医学奖得主James Black爵士所讲过的：寻找一种新药的最好方法，是从一种老药开始！而事实上，从1970年左右到2000年代初，在获得FDA批准的新药中，最多的是“殖民者”结构。但从2000年代初起，“首创药物”结构开始发力，确立了前所未有的领先地位。这似乎是由于两个同时存在的因素共同作用的结果：“首创药物”结构的数量增加（从20世纪90年代的某个时候开始，就一直在以高低不平的速度开始，现在则以加速方式增加)；而“殖民者”结构的数量则明显下降。中间类别的“定居者”化合物，则一直以大致相似的水平在第三位徘徊。

图片来源：参考资料[1]

在过去的20年里，获得批准的“首创性结构”共计248个，文章的两位作者对这些结构进行了仔细研究。在2000-2004年期间，在获批的“首创性结构”中，来自于大公司的，占到了43%。但在接下来的每五年时间段内，这个数字都在下降，目前下降到30%。与此同时，大公司的数量并没有下降，更多的是来自于大公司体系之外的强劲增长。作者推测，当研发机构需要有资源去做真正的新结构时，研发组织的大小与规模，可能不像以前那样具备优势。

图片来源：参考资料[1]

知名博主Derek Lowe博士认为，因此推测这些事实后边的原因会很有趣。也许是（之前未在药物中使用的）构建模块有了更多的商业选择？也许是由于易于运行的化学反应（金属催化的偶联剂等）的影响。这些因素似乎最适合产生“定居者”与“殖民者”，但也有可能更容易研究新颖的骨架。

参考资料：

[1] Todd J. Wills, Alan H. Lipkus. Structural Approach to Assessing the Innovativeness of New Drugs Finds Accelerating Rate of Innovation. ACS Medicinal Chemistry Letters. ACS Medicinal Chemistry Letters. DOI: 10.1021/acsmedchemlett.0c00319

[2] Derek Lowe. New Drugs and New Structures. Sept 23, 2020. Retrieved Sept 24, 2020 from https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2020/09/23/new-drugs-and-new-structures