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嘉峪检测网 2021-01-06 11:51
固体制剂口服给药后,药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。其中可以用数学模型描述药物体外性质(药物溶出的速率或速度)与体内特征(血药浓度或药物吸收量)的关系,即药物体内外相关性(IVIVC)研究。因此,建立普通口服固体制剂(如片剂和胶囊)体外溶出度试验方法,对评价制剂批间质量的一致性,指导新制剂的研发,在产品发生某些变更后(如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大),确认药品质量和疗效的一致性等方面有积极作用。
建立体外溶出度质量标准的目的是保证药品批间质量的一致性,并提示可能的体内生物利用度问题。对于新药申请,应根据可接受的临床研究样品、关键生物利用度研究和/或生物等效性研究用样品的溶出数据以及产品研发过程中的经验,确定溶出度质量标准。如果稳定性研究批次、关键临床试验批次及拟上市的样品生物等效,也可根据稳定性研究用样品的数据制定溶出度质量标准。对于仿制药申请,应根据可接受的生物等效性研究用样品的溶出数据,确定溶出度质量标准。一般,仿制药的溶出度质量标准应与参比制剂一致。如果仿制药的溶出度与参比制剂存在本质差异,但证明体内生物等效后,该仿制药也可建立不同于参比制剂的溶出度质量标准。建立了药品的溶出度质量标准后,药品在有效期内均应符合该标准[2]。
溶出度方法的确立需要考虑如下几个方面:
1、溶出方法(篮法与浆法)的选择
非崩解型药物一般选择篮法;崩解型药物,制剂中含有难以溶解、扩散的成分或主药或辅料为一定胶性物质选择浆法;悬浮的制剂选择篮法,如辅料易堵塞网孔选择浆法(使用沉降篮)。一般情况,片剂采用桨法,但若片在介质中为漂浮状则考虑采用转篮法;胶囊一般采用转篮法。而小杯法,适用于溶出介质体积大于等于500mL时浓度过低,较灵敏的方法仍难以进行定量测定(不能使用沉降篮,测定不能再稀释测定)的情况。
2、溶出度介质的选择
主要溶出介质有水、人工胃液、人工肠液及其他缓冲液。人体生理pH值在胃内为1~3.5,小肠内约为7,结肠内约为7.5。以水为溶出介质,pH值无法控制,在试验过程中易发生改变,适合非pH依赖释药;人工胃液指0.01~0.1mol/L盐酸溶液,必要时可加胃蛋白酶;人工肠液,必要时可加胰蛋白酶;其他缓冲液,pH值一般不超过7.6。
新化合物制剂需考察其溶出度特征应考虑药物的pH-溶解度曲线及pKa,同时也需测定药物的渗透性或辛醇/水分配系数。还有些特殊制剂溶出介质中需要加入有机溶剂,如低浓度表面活性剂,醇溶液(一般小于5%)。其中表面活性剂尽量避免使用,如需添加,应通过多个试验来验证添加的种类和浓度的合理性。FDA(美国食品和药物管理局)溶出度指导原则中提到“对于难溶性药物不提倡使用有机溶剂,推荐SDS(十二烷基硫酸钠),但必须证明表面活性剂的选择和用量的合理性。即应该考察表面活性剂对药物的增溶量,以确定最少且最佳的使用浓度”。
除另有规定外,溶出介质应新鲜配制和经脱气处理,并且需要调节pH值的,应调节至规定pH值±0.05之内。
3、溶出度介质体积的选择
一般情况,大杯法500~1000mL,900mL为最普通;小杯法100~250 mL。小规格品种一般不提倡将2粒(胶囊)或2片(片剂)投入1个溶出杯中来满足测定的灵敏度需求。
4、转速的选择
常规浆法为50rpm(50~75rpm),篮法为100rpm(50~100rpm),小杯法为35rpm(3550rpm),相当于正常胃肠道蠕动状态。低于20rpm不符合流体力学要求,而高于150rpm产生湍流,转速过快也会造成与生物利用度不相关。
5、溶出度指标制定
普通制剂在选定的条件下测定不同时间的溶出量,建立溶出曲线,从图谱上来确定取样时间,一般溶出曲线的拐点处后推10~15分钟。如果时间太短或较长,可适当提高或降低转速后重新测定溶出曲线,制定出合理的取样时间和限度。
单点检测,可作为常规的质量控制方法,适用于快速溶出的高溶解性药物制剂。两点或多点检测,可反映制剂的溶出特征。采用两点或多点溶出度检测法,能更好地反映制剂的特点,有助于更好地进行质量控制。为避免多次取样造成的误差,取样点不宜过多,通常为5~6次个点。小杯法可采用3~4个点。
6、溶出度检测方法的建立和验证
溶出度检测方法应选择准确、可靠和简便的测定方法。紫外-可见分光光度法常作为测定法,辅料或共存成分有干扰的,也用色谱法。
应尽可能采用法定标准。采用法定标准,原则上不需要进行方法学验证,只需要对方法进行确认,除非有证据表明采用的法定方法不适用于需评价的样品,再进行方法学验证。未经验证或验证不合理、不科学、不系统的方法,都必须经过验证或再验证后方可使用,以保证数据的可靠性。在一致性评价中,在处方工艺变更,或溶出介质发生变化时,要注意检测方法的适用性,需要对原测定方法进行再验证或部分指标验证,或重新建立测定方法。
方法学验证主要包括线性、辅料干扰和溶液稳定性、回收试验、重复性试验和精密度。第一,线性是用于考察测定溶出度浓度是否符合测定要求,如溶出和含量测定同一种方法,可参考含量测定的线性;如溶出和含量测定是不同方法时,要求溶出度测定以释放量的10%~120%间选取大于等于5个点即可。可接受标准,R大于等0.990,Y轴截距在100%响应值的25%以内,相应因子RSD小于等于10%;第二,辅料干扰2%以下可忽略不计,2%~5%可考虑在溶出限度上适当提高,超过5%以上测定方法不可取;第三,当溶出介质和含量测定方法中溶剂不同时,要重新考察;第四,回收试验中回收率范围限度为±20%;第五,重复性试验和精密度可同含量测定试验。最后,建立的方法必须经过方法学验证,方法验证是贯穿于方法建立过程之中。
7、溶出度均一性试验(批内)
溶出度均一性试验(批内)指在确定的条件下测定6片(粒)样品的溶出曲线,6条溶出曲线进行比较,应基本均匀一致。通过溶出度均一性试验(批内)可说明工艺的稳定性。
8、溶出度重现性试验(批间)
溶出度重现性试验(批间)可以考察方法设定的取样时间及限度是否合理,通过溶出曲线也可以看出药物在何时能达到最大释放,以及是否能达到最大释放。建立体外溶出度质量标准的目的是保证药品批间质量的一致性,并提示可能的体内生物利用度问题。
此外,由于药物性质、制剂方面、工艺方面、溶出试验条件及测定方法对溶出度均有影响,所以在建立溶出度检验方法及质量标准时,应考虑这些所有影响因素。
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