无菌制剂的包装完整性评估传统意义上是指通过空气传播或液体浸没微生物挑战试验验证，是要确保产品的无菌屏障有效；既要保证微生物不能浸没，又要防止潜在的反应气体渗入，也用于真空药物屏障的保持；是指没有超过容许泄露率标准/最大允许泄露限值的泄露。何时对包装完整性进行评估？包装完整性评估需要考量哪些关键要素？测试的方法有哪些？如何持续确认？

包装完整性评估的策略及关键要素

关于包装完整性评估策略的建立只需要弄明白“何时评估及如何评估”两大问题，就能合理精进包装完整性风险管理。

何时评估：始于产品开发阶段，持续贯穿于产品全生命周期。

如何评估（评估的步骤和考量）：

（1）设定最大允许泄漏限值（或泄漏率标准）。该限值/标准的确定必须基于风险和科学的考量，而非要求越严格、灵敏度越高越好；

（2）根据限值/标准选择合适的测试方法。方法选择需要考虑产品所处的过程阶段，例如产品在放行阶段和稳定性试验阶段的泄漏情况有所不同，在整个研发周期可能需要采用不同的方法进行泄漏检测。

©霍秀敏老师的课件

包装完整性评估实际是根据“产品质量及包装泄漏率标准/最大允许泄漏限值”反推出“包装组件的质量标准”，以及保证产品在研究过程中不超过最大允许泄漏限度的包装的工艺参数及无菌制剂的工艺参数。

通过在包装工艺过程中研究确定在哪一步进行在线控制，以最影响包装完整性的包装工艺参数、工艺步骤作为在线控制的方法和限度的最终确定依据。

包装完整性测试方法的选择

常用的包装完整性测试方法有直接法和间接法。直接法直接检测泄露/渗漏，包括无菌检查法、微生物挑战法、物理测试方法（替代方法）。间接测试方法测定密封/密闭质量相关物理量，如剥离力/粘合力、扭矩力等。密封质量测定仅针对密封工序，通过工艺验证对接包装完整性。

方法的选择根据制剂物理形态及包装类型、产品质量及稳定性要求（无菌性、理化特性；最大允许泄露限值）来进行。

生命周期包装完整性持续确认

在包装设计/工艺开发阶段，设计一个合适包装的关键是对包装材料、密封/密闭工艺和制剂生产工艺知识的理解。真正的包装完整性确认是基于先前设计和工艺开发阶段研究确认的包装材料、组件尺寸，以及验收合格的包装组件，按照密封/密闭设计，以经过验证的包装组装工艺和产品生产工艺及参数进行生产。

产品进入商业生产，则应对关键组装加工步骤进行在线控制。在产品开发阶段确认的对包装完整性有最大关键影响的工艺，就是在线控制的目标。

同时，放行时进行无菌检查，货架期进行稳定性考察，即上市前或上市后稳定性方案中增加包装完整性检查。以及运输、使用过程中极限条件的挑战试验。如果发生可能影响包装完整性的变更，应进行包装完整性的进一步确认。

如果发现与包装完整性有关的产品质量问题，应进行调查并采取相应的措施。