引言：很多血液相关第三类医疗器械注册产品，血液透析用耗材如血液透析管路、血液透析器、血液透析浓缩物(液或干粉)等。随着医疗技术水平的不断发展，血液透析患者长期生存现象比较普遍，目前对透析治疗产品中重金属超标可能引起的合并症缺乏相应研究，如铝、铅、砷等，在维持性血液透析治疗患者接触透析耗材的频率一般为2～3次/周。血液透析用中心静脉导管中的铝离子总量超标，长期应用后导致的铝性脑病。

一、铝离子的来源和危害

　　众所周知，铝为低毒金属元素，日常来源于经口的软化水、炊具、食品添加剂、药剂、茶叶等，维持性血液透析患者的超标的铝离子来源除了是经血液循环直接或者间接接触透析液中的元素铝，也可能是为了预防高磷血症而服用的氢氧化铝。

　　透析液中的铝的来源可能是血液透析管路、血液透析器、血液透析浓缩物(液或干粉)、血液透析用中心静脉导管等耗材。血液透析耗材中铝的来源常为机械生产加工容器或铝制品仪器、原材料中的铝或含铝材质、原材料中超标的铝元素。如透析管路高分子原材料中铝超标、透析膜形成后漂洗工艺水质铝超标导致残留、浓缩物用含铝器皿或搅拌加工耗材、含铝杂质污染等诸多因素均有可能导致耗材中铝元素超标。

　　透析液中的铝的来源还有可能是透析用水，透析用水改善的重要性被逐渐认识到。在透析用水中应用反渗水可降低铝蓄积中毒的发生率，和蒸馏水和去离子水相比，反渗水纯度更高，可减轻过量铝对血脑屏障的反复破坏，抑制脑内二氢蝶啶还原酶，改变四氢生物蝶呤、酪氨酸和神经递质的浓度，抑制大脑对碳水化合物的利用，对核内DNA转录的阻断，抑制RNA的合成等机制导致的神经毒性。

　　研究表明，铝被人体吸收后仅1%-2%在大脑、肝脏、肾脏、睾丸等处蓄积，取代镁离子与生物配体结合，抑制酶活性、使神经纤维变性、干扰神经系统功能。由于铝元素主要由肾脏排泄，维持性血液透析患者肾脏排泄功能障碍，导致慢性中毒的血清铝蓄积，水平高出正常水平14倍。目前铝离子超标引人注目的原因除了会导致铝性脑病，还会导致铝性骨病，铝性骨病是铝对1.25(OH)2D3(1.25双氢骨化醇)的抑制且抑制PTH(甲状旁腺激素)分泌导致的。铝离子超标还会导致肾性贫血，抑制红细胞生成、引起亚铁血红素和血红蛋白的合成障碍，其综合作用严重影响患者生存质量。

二、铝性脑病的症状和表现

　　长期血液透析导致的铝性脑病是指维持性血液透析过程中外源铝离子进入患者血液循环通过血脑屏障进入大脑，日积月累蓄积后使脑组织铝含量增加、导致神经元纤维变性，出现记忆力下降、神志模糊、共济失调等症状。曾有学者研究表明长期血液透析患者的血铝浓度非常高，在1972年Alfrey氏报告中，透析患者出现语言结构障碍、失语、震颤、肌肉阵挛、痴呆等严重脑症状，尸解中发现大脑尤以灰白质部位有高浓度铝蓄积。此后还有同样的报告，从而确定铝性脑病的概念。动物脑组织中铝含量超过正常值3～6倍时，就可能出现铝性脑病症状，而人类在10～20倍时才会出现上述症状。铝性脑病患者出现临床症状的严重程度，与脑内铝含量成正比：轻者表现为记忆力减退、性格孤僻、抑郁、精神不振、少活动、兴趣明显减退;较重者表现为严重记忆障碍，智力下降，理解力、分析能力、判断力都明显下降，出现行为异常，易怒，无故打人骂人，甚至扰乱社会;重者则会丧失语言能力，出现运动障碍、肢体震颤、抽搐，生活无法自理等症状。

三、监管现状和对策介绍

　　随着对此现状认知的加深和研究的深入，联合国粮农组织/世界卫生组织(FAO/WHO)食品添加剂联合专家委员会(JECFA)规定的暂定经口每周耐受摄入铝限量(PTWI)为2mg/kgbw。维持性血液透析患者血清铝负荷相关因素调查研究结果显示患者的饮茶量、面食类饮食、饮用水铝含量、每日尿量、透析频率、透析液铝含量、服用磷结合剂、服用维生素D、注射EPO、输血均为影响血清铝水平的因素，因此有效控制上述导致血清铝离子浓度升高的因素，控制透析液中、透析耗材中铝的含量，反渗水的应用尤为重要。在注册申报资料中综合计算各种铝离子来源的总和，基于对肾功能不全患者的特殊性，国际肾脏病组织推荐的慢性肾衰竭患者血清铝参考范围上限为30μg/L。在现行国行标及注册指导原则中透析用水对铝的最大允许量为0.01mg/L，血液透析及相关治疗用浓缩物，包括透析浓缩液或粉(A液、B液)也对重金属总量(含铝离子)进行了限量要求。所以，应尽量避免与血液接触的原材料为铝或含铝的耗材。铝性脑病的危害应受到重视，对于医疗器械临床应用的风险管理控制目前已有明确规定和可参照办法，建议将评价血液透析用常用耗材中铝离子的限定值要求纳入风险管理控制范畴，检测方法可参照相应国行标和指导原则。设定限量值时应考虑各种器械在使用过程中的累计叠加效应，应进行实验室估算和风险分析。

　　由于铝超标危害较大，因此建议在生产注册监管及临床应用过程中注意血液透析液的铝含量应<10μg/L，在与血液和透析液直接接触的医疗用耗材中避免铝制品或者含铝原材料;禁服氢氧化铝;作好对医护人员和患者及其家属的宣教，降低患者铝的摄入量，以防止铝性脑病等相关疾病的发生，建议在注册资料准备中予以重视，并在说明书中加以警示说明。当出现临床症状时，必要时参照临床实践指南进行评估并采取有效治疗措施]。基于上市前临床评价多采用严格设计的随机对照试验(RCT)的数据观察透析用医疗器械短期的不良反应，针对长期血液透析带来的副作用建议采纳真实世界大数据分析，也期待更加成熟和可靠的真实世界数据来验证产品的安全有效性。建议管理部门在技术审评和监察时对铝含量予以足够重视，采取有效的管理措施和方法降低维持性血液透析患者血清铝含量，保障患者用械安全。