本文主要介绍了山东华安生物科技有限公司研发的创新医疗器械“生物可吸收冠脉雷帕霉素洗脱支架系统”的临床前研发实验。

一、生物可吸收冠脉雷帕霉素洗脱支架系统的产品结构及组成

该产品由支架和输送系统组成。支架由支架基体、显影标记、药物载体涂层三部分组成。其中支架基体材料为左旋聚乳酸（PLLA），在支架的近端、远端对角线位置各有一对铂 金显影标记；药物为雷帕霉素，剂量密度110µg/cm2，载药量 115µg-345µg；涂层材料为外消旋聚乳酸（PDLLA）。输送系统由末端、球囊、远端导管、远近端过渡导管、近端导管、抗变形保护段、座等组成，球囊由Nylon12 制成。产品经辐照灭菌，一次性使用。

二、生物可吸收冠脉雷帕霉素洗脱支架系统的产品适用范围

该产品用于治疗原发冠状动脉粥样硬化患者的血管内狭窄，改善患者的冠状动脉血流并预防再狭窄的发生。参考血管直径2.75mm-3.75mm，病变长度≤24mm。

三、生物可吸收冠脉雷帕霉素洗脱支架系统的型号/规格

PDES-2712、PDES-3012、PDES-3512、PDES-2715、PDES3015、PDES-3515、PDES-2718、PDES-3018、PDES-3518、PDES2723、PDES-3023、PDES-3523、PDES-2728、PDES-3028、PDES3528。

四、生物可吸收冠脉雷帕霉素洗脱支架系统的作用机理

该产品通过输送系统输送至靶病变后，通过球囊充压扩张支架，扩张原发冠状动脉血管狭窄，涂层中雷帕霉素药物 缓释释放，抑制平滑肌细胞过度增殖，改善血流。外消旋聚乳酸（PDLLA）涂层载体和左旋聚乳酸（PLLA）支架基体可逐步生物降解和吸收，最终代谢产物为二氧化碳和水。

五、生物可吸收冠脉雷帕霉素洗脱支架系统的技术要求研究项目

支架

1 尺寸

2 外观

3 径向支撑力

4 支架轴向伸长率

5 支架径向回缩率

6 支架扩张均匀性

7 支架疲劳

8 涂层后支架杆宽

9 涂层后支架壁厚

10 支架空白表面积

11 支架直径（内径）与扩张压力的关系

12 支架可视性

13 单体残留

14 分子量及分子量分布

15 支架基体相关要求

16 支架长度与直径的关系

17 水分残留

18 支架显影点耐腐蚀性能

19 体外加速降解试验

输送系统

20 外观

21 尖端构型

22 尺寸

23 球囊不透射线标记可探测性

24 无泄漏

25 拉伸断裂力

26 侧孔

27 导管座锥头

28 耐腐蚀性

29 球囊疲劳性能

30 球囊爆破压力

31 球囊充压/卸压时间

32 输送系统水合性判定

33 球囊有效长度

34 重金属

35 酸碱度

36 紫外吸光度

37 蒸发残渣

38 还原物质

药物涂层

39 涂层牢固性

40 雷帕霉素涂层鉴别

41 雷帕霉素含量

42 雷帕霉素体外释放速率

43 涂层中溶剂残留

44 有关物质

45 药物含量均匀度

46 不溶性微粒

47 涂层聚合物相关要求

48 涂层均匀性

整体性能

49 移除力

50 狗骨头效应

51 最大截面尺寸

52 轮廓效应/喇叭口效应

53 模拟使用/贴壁性

54 推送性

55 追踪性

56 柔顺性

57 止血性

58 支架弯曲与绞结

59 导丝腔兼容性

60 输送系统抗折性

61 无菌

61 细菌内毒素

六、生物可吸收冠脉雷帕霉素洗脱支架系统的产品性能评价

产品性能评价包括完成了涂层厚度、支撑力研究、应力应变分析、支架疲劳耐久性、涂层耐久性和微粒产生、MRI 兼容性研究、支架体外降解性能研究、涂层材料体内降解试验、 药物释放体内外相关性研究、不同壁厚支架性能对比报告、 雷帕霉素体外释放接受标准制定依据、不同分子量涂层聚合物的释放对比、不同分子量支架性能确认报告、灭菌对支架分子量分子量分布及单体残留影响研究报告、生产过程中分子量及分子量分布和单体残留研究报告、支架管材挤出验证， 支架管材吹塑验证，喷涂工艺验证，压握工艺验证，包装封口工艺验证，辐射灭菌等研究，结果表明产品符合设计输入要求。

七、生物可吸收冠脉雷帕霉素洗脱支架系统的生物相容性

该产品包括支架和输送系统两个部分，其中支架为植入器械，与循环血液长期接触，能够在人体进行降解；输送系统为外部接入器械，与循环血液短期接触。华安生物依据 GB/T16886 系列标准进行了生物相容性评价，支架的生物学试验包括血液相容性（凝血、血栓形成、溶血）、细胞毒性、急性全身毒性、皮内刺激、迟发型超敏反应、植入、遗传毒性（Ames 试验、染色体畸变试验、小鼠淋巴瘤）、亚慢性毒性；输送系统的生物学试验包括血液相容性（凝血、血栓形成、溶血）、细胞毒性、急性全身毒性、皮内刺激、迟发型超敏反应；支架系统的热原生物学试验，结果表明产品的生物相容性风险可接受。

八、生物可吸收冠脉雷帕霉素洗脱支架系统的灭菌研究

该产品无菌状态提供，采用辐照灭菌。华安生物提供了灭菌适用性、灭菌确认报告，证明无菌保证水平为10-6，灭菌后产品性能符合要求。

九、生物可吸收冠脉雷帕霉素洗脱支架系统的产品有效期和包装

该产品储运温度为2-8℃，货架有效期18个月。华安生物提供了有效期的验证报告，验证实验为实时老化验证，包括产品稳定性验证、运输模拟试验验证、包装完整性验证。 

十、生物可吸收冠脉雷帕霉素洗脱支架系统的动物研究

为考察支架体内植入后的安全性和降解性，使用猪为动物模型共进行了三项动物实验。

1.为临床前对照实验，通过冠状动脉造影、光学相干断 层扫描（OCT）和组织病理切片等分析支架植入后的安全性；

2.为评估降解性能和长期安全性的动物实验，用冠状动 脉造影、光学相干断层扫描（OCT）、组织病理切片、凝胶渗透色谱法（GPC）等手段分析植入后聚合物支架的长期安全性 和降解性能。

3.动物实验为药代动力学及局部组织药物代谢研究。