药物辅料是药物的重要组成部分，对药物生产、储存和功效的实现有重要作用。在药物开发过程中，相对于原料药的全面处方前研究，制剂开发者对辅料的相关信息的关注度却低很多。对于确定的处方而言，辅料的种类和型号往往是确定的。对于同一型号的辅料而言，不同厂家的产品因为生产条件的不同而存在不同；相同厂家的同一辅料可能存在批间差异，甚至同一批次的辅料内也可能存在不同。这种辅料批次之间的差异可能对药品的生产、储存和使用造成重要影响，在制剂开发过程中需要予以关注。

1、辅料变异性的种类和来源

辅料作为一种功能材料，可以从材料最为本质的原理进行理解——即“结构决定性能”。从微观的化学结构，到微纳米尺度的结晶和非晶结构，再到宏观的微孔结构，粒子结构等，结构的各个方面的均可能造成辅料性能的差异，进而影响其在制药过程中的表现。理解特定辅料关键结构、生产过程等，有利于了解辅料的功能及其性能变化对制药过程的影响。

与原料药生产的批间差异一样，辅料批次之间的变异也难以避免，往往贯穿了辅料的整个生命周期。从生产开始，由于物料来源的不同，起始原料的差异可能导致最终的物料不同，尤其对于以天然产品为起始物料的高分子辅料，例如最为常见的淀粉，便存在以不同起始原料为区分的型号，玉米淀粉、土豆淀粉等；生产过程的控制，会对辅料的化学结构和物理结构均产生重要影响，不同厂家的辅料可能生产工艺、生产设备不同，虽然区分关键型号的物料属性能够做到一致，但其他性质可能不一致，例如不同型号的微晶纤维素的区分因素是粒径，型号相同的微晶纤维素在颗粒表面的微孔结构方面也可能不同；与药物质量属性一样，非同一批次生产、甚至同一批次的生产的辅料，因为工艺控制条件的波动，辅料的性质可能存在差异，因此辅料的很多质量指标必须是一个范围而非定值；最后的在辅料的使用阶段，运输、储存以及分装过程都会影响辅料的某些性能，造成辅料性能的差异。

2、辅料变异应对

虽然，辅料的变异性是必然的，但基于辅料理化性质、生产工艺，辅料变异的内容往往是可以预见的。一方面基础理论方面可以为辅料变异性提供方向性指示，另一方面辅料的长期使用也逐渐累积了较多的实践经验。理解这些辅料性能的变化是否会对药物的产生影响，产生什么影响，是药物开发过程中的重要内容。在试验的基础上，结合已有的理论和经验，选择合适的辅料，明确控制辅料的关键物料属性，才能实现处方和工艺的稳健性，避免在药物开发后期出现意外亦或在出现意外时提出合适的解决手段。

（1）处方工艺设计的辅料选择

处方组成，即辅料的选择，一方面取决于化合物的性质，也取决于工艺的选择，而这两者也是相互制约。

稳定性考虑往往是辅料选择的首要考虑因素，因为稳定性是药物的必然要求却也是最为耗时的研究。从原料药的化学结构以及原料药的影响因素考察分析，很容易确定其不稳定因素，从而避免使用容易发生化学反应的辅料。一个典型的例子是美拉德反应，带有伯氨基的化合物应对尽量避免选用乳糖作为辅料。特别值得注意的是，除了从辅料本身的化学结构分析之外，还应当注意辅料生产、储存过程中产生的杂质，这些都可能是药物杂质增长的来源，例如聚乙二醇类的辅料在储存过程中容易出现过氧化物增长，对易被氧化的化合物需要特别注意。另外，辅料的微环境也是选择辅料的重要依据，活性水含量，pH等。从稳定性方面考虑辅料的选择，需要特别注意稳定性的根源，是否可以良好控制，在此基础上平衡其他因素（诸如成本、可及性、工艺等）进行选择。

工艺路线也是辅料选择的重要因素，不同的工艺路线往往有特定的辅料需求。显然，不同的原料药性质和不同的工艺路线对辅料变异性的耐受程度是不同的。总体上看，工艺越简单，对辅料的依赖性越高；同样地，制剂工艺越复杂，所需添加的发挥不同功能的辅料也越多，对物料变异性的耐受程度也越高。虽然采用复杂的处方和工艺有利于应当辅料的变异性，但也存在较多的问题，例如成本增加。

原料药本身的性质也会影响辅料的选择，一般而言，处方中采用更多辅料对提高处方工艺对原料批间差异和变更的耐受性。因此，对于工艺已经完全成熟，批间性质差异很小的原料而言，更容易实现简单的处方和工艺，诸如对于成熟上市药品的仿制药开发而言，采用更为简单的处方和工艺更能实现成本的优化。而对于原料药性质不断演进的创新药而言，为了避免后续处方工艺的变化的重大挑战，在开发初始阶段基于风险分析即采用更为复杂的处方和工艺，以及更为优质的辅料是非常必要的，毕竟对于新药而言，任何提前上市的时间都意味着回报。

除去上述技术相关的因素之外，选择的辅料的种类和类型还应当考虑其他商业化影响因素。事实上，一个稳定来源的物料供应途径其实远比上述技术相关的因素更为重要。药物开发最终是为了生产产品，推向市场，获取收入。作为生产过程严格监管的行业，制剂中任何更换物料的行为是需要付出代价的。

事实上，早期的处方设计和数据获取的对处方考虑，无论是针对辅料选择还是处于辅料变异性考虑，其基本原则是一致的。在药物处方和工艺设计阶段，即以产品为中心，容纳辅料的变异性，是避免后续问题的最佳方式。需要始终牢记的一点是，制剂开发早期所做的任何决定都对后续开发的进程路径有重要影响，需要全盘考虑所有因素，给未来的开发道路留足宽度。

（2）开发早期的数据积累

在制剂开发早期，一项与辅料选择密切相关的试验是原辅料相容性。这项试验能够提供原料药和辅料相关作用的最为直接的数据。一个传统的原辅料相容性试验方式，是采用粉末混合进行稳定性考察，一般而言，化学稳定性是最为关心的结果。但是单纯的二元混合粉末提供的信息是有限的。小处方、压片考察等往往能够提供更多有用信息，可以在实践中考虑。

在处方开发过程中，有意识地收集辅料相关性质是非常必要的，尤其是关键批次的数据累积。但是一个现实问题是辅料的性质非常多，需要确定收集哪些物料性质才能够为后续开发提供足够的支撑。基于近些年兴起的“质量源于设计”的药物开发理念，对于辅料而言，则衍生出辅料功能相关的物料属性，即为实现辅料预定的功能所需的物料属性。在漫长的辅料使用历史中，产业界已经掌握了不同功能的辅料的一些关键熟悉。图1总结了与不同工艺性质相关的辅料属性。中国药典2020版中对于辅料也出台了《药用辅料功能性相关指标指导原则》，为不同辅料需要关注的指标提供了指导。USP<1059>也提供相关信息，可供参考。

一般而言，辅料的检验标准报告书中便收录了主要的关键质量指标，例如填充剂一般会收录粒径信息、助流剂胶态二氧化硅会检测比表面积，有意识地收集这些材料是药物开发的必然要求。但需要注意的是同一物料熟悉在检测报告书中的报告结果的方式、检测方法可能不同，例如对于粒径，可能采用激光粒度仪测定DV（50），也可采用筛分法测定目数。此外，有些物料属性可能随储存条件发生变化，最为常见的便是水分。因此除去生产厂家的检验报告，在统一检测方法下，在辅料使用前自行收集相关质量数据，在某些研究过程中也是必要的。

图1. 不同工艺性质相关的辅料属性

通过风险分析，如果确定某些物料属性可能对产品或工艺有较大影响，收集每个重要批次的辅料相关数据对后续可能出现的问题是非常有帮助的。在开发过程中样品生产，采用多批次辅料进行样品试制有利于数据的收集，进而了解辅料变异性的影响。基于多批次的生产数据，采用一定的统计分析手段，例如主因素分析等，我们便能够了解调节制剂性能的关键物料属性。事实上，在确定辅料的关键物料属性后，采用一些挑战性试验能够进一步验证辅料的变异性。

（3）开发后期的问题解决

即使经过漫长的开发过程，制剂的处方工艺在开发后期出现辅料相关的问题仍然是屡见不鲜。一般而言，更换辅料的代价一般都不小，需要额外的研究证明辅料的更换对制剂的质量，工艺过程无影响。在可能的情况下，在开发后期，选择合适的手段也能够解决辅料变异性带来的问题。

由辅料造成的工艺问题，可以通过控制工艺条件来解决。例如，某些光敏感的药物，辅料中的金属离子水平升高，其光敏性增加，生产过程中的杂质可能增长至不能被接受的水平，对光进行控制，是解决该问题的直接手段。对于储存过程中的问题，一般解决手段都是从储存条件入手。可以选择改变储存条件，例如注射剂而言，有多种储存温度可以选择。也采用更为严苛的包装，例如对于水敏感药物，辅料中水分变异可能影响稳定性结果，可在包装中添加干燥剂；对于氧敏感药物，易氧化辅料产生过氧化物可能影响杂质水平，可在保证中添加抗氧剂。

最后一个解决辅料的变异性的手段，便是为辅料建立特定的质量标准。对于原料药生产而言，为起始物料建立合理的质量标准是非常常见的操作，但对于制剂而言，这可能面临较大的挑战。确定与制剂生产或制剂性能相关的关键辅料因素是难点之一。一般而言，对原料、辅料和工艺的整体理解、相关的生产经验可能对确定关键因素有一定帮助；采用主因素分析方法也可能较好地确定方向。从合理的机理出发分析，再结合试验验证确定关键物料属性更为成功。

确定了关键属性，便能通过实验确定辅料的标准。采用边缘限度的辅料进行实验考察，考察工艺可行性或产品质量。边缘性质的辅料或许可以考虑不同型号的辅料（不同粒径、不同粘度等），近效期/过效期物料（杂质水平不同等），额外处理物料（不同水分的辅料等）。需要注意的是，这些单因素考察设计往往没能考虑不同因素的交互影响。只有在深入理解各种辅料因素如何处方工艺的基础上，单因素考察才能获得更好的结果。控制辅料的质量往往是最后的解决手段，特殊的定制辅料往往意味着来源的限制和更高的价格。

3、总结

辅料的变异性是制剂开发过程中的常见问题，也是难以避免的问题。熟悉各类辅料与功能相关的物料属性，了解辅料的变异性，在处方工艺设计之处即考虑辅料变异性的影响，是避免辅料变异性风险的最佳方式。在制剂开发过程中，基于风险分析，有意识地收集辅料属性，探索辅料属性的边界有利于提前规避问题，提高处方和工艺的稳定性。如果出现与辅料变异性相关的问题，可以通过工艺条件的控制，储存条件调整和对辅料进行质量控制等手段解决相关问题。