摘要：目的 梳理并分析医疗器械注册人制度试点工作的现状和存在的问题，为全面落地实施医疗器械注册人制度提供参考意见。方法 运用文献分析法、对比分析法、实地调研法综合分析医疗器械注册人制度下进行委托生产现状、优势以及风险。结果 医疗器械注册人制度下进行委托生产带来红利的同时也会带来风险。结论 应从注册人、受托生产企业、监管部门不同主体考虑完善医疗器械注册人制度，加强产品委托生产的质量监管。

关键词：医疗器械注册人；委托生产；风险；质量

为鼓励医疗器械创新，2017年中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号）提出允许医疗器械研发机构和科研人员申请医疗器械上市许可。之后，上海、天津、广东相继开展医疗器械注册人制度试点工作。2019年，国家药品监督管理局发布《国家药监局关于扩大医疗器械注册人制度试点工作的通知》（国药监械注〔2019〕33号）[2]，试点范围扩大到全国范围内的21个省、自治区、直辖市。2021年，国家药品监督管理局发布最新修订《医疗器械监督管理条例》，正式设立医疗器械注册人制度[3]。在查阅大量文献的基础上，笔者前往江苏省实施医疗器械注册人制度典型企业实地考察，与企业人员召开研讨会，询问、听取并收集企业实施注册人制度相关情况。通过梳理分析，笔者认为注册人制度能够带来红利，同时制度实施仍存在风险，要多角度完善医疗器械注册人制度，加强产品委托生产的质量监管，从而促进医疗器械注册人制度全面落地实施。

1、医疗器械注册人制简介

医疗器械注册人制度是当今国际社会医疗器械领域的通行管理制度，是贯穿医疗器械全生命周期的基本法律制度。它是指符合条件的医疗器械注册申请人申请并取得医疗器械注册证后成为医疗器械注册人（以下简称“注册人”）。其核心要义即注册人以自身名义将产品推向市场，对产品全生命周期负责。申请人可以委托具备相应生产能力的企业生产样品，注册人可以将获证产品委托给具备生产能力的一家或多家企业生产产品。注册人制度解除产品“上市许可”与“生产许可”的捆绑，可以促进医疗器械创新、优化资源配置、落实企业责任、提高监管效率，但注册人制度下进行产品委托生产，对委托双方主体提出更高的要求，也给监管部门带来新的挑战。

2、医疗器械注册人制度下委托生产现状

2.1 注册人制度下的委托生产

根据国家药品监督管理局关于医疗器械注册人制度的相关规定，注册人应当是具备含法规事务、质量管理、上市后事务等的相关人员，能够建立、评估、审核、监督有效运行的质量管理体系，掌控产品全生命周期各环节质量，还应当具备承担医疗器械质量安全责任的能力。注册人应依法承担产品全生命周期法律责任，与受托方签订委托合同和质量协议，明确委托生产中技术要求、质量保证、责任划分、放行要求（包括生产放行、上市放行）等责任，加强对受托方监督管理，评估受托方质量管理能力，定期对其开展质量管理体系评估和审核，加强不良事件监测，进行产品全流程追溯、监控。受托方应当具备与受托产品适应的质量管理体系和生产能力，承担《医疗器械监督管理条例》及其他相关法律法规、委托合同、质量协议规定的义务责任，接受注册人的监督并按照相关要求组织生产，不得再次转托。

2.2 注册人制度下委托生产的特点

注册人制度将委托生产主体范围扩大，委托方不再局限于生产企业，受托方可以结合委托方需求及其资源获得相应的生产许可，与传统委托生产的对比见表1，这样可以整合委托双方的资源，促进行业精细分工，使专业人干专业事是医疗器械行业发展一大进步。

表1 医疗器械注册人制度下的委托生产与传统委托生产的对比表

2.3 注册人制度下委托生产类型

2.3.1 大型医疗器械企业集团内部委托生产

江苏省是全国医疗器械大省，截至2020年7月20日，江苏省完成医疗器械注册人制度试点受托生产备案事项38项，涉及57家企业参与试点，均为企业集团内部的委托生产。大型医疗器械企业内部委托生产可以避免核心技术泄露风险，使集团内部资源及人才优势调配更加合理，集中管理更有效率地释放产能，让负责研发环节的子公司更加专注于研发核心产品，节省硬件设施成本投入集团内有优势配套的生产基地进行专业化生产制造，术业专攻更能保证产品质量。

2.3.2 注册人与医疗器械代工厂委托生产

医疗器械代工厂是专门从事医疗器械代工生产的企业，只负责代工生产环节。注册人与医疗器械代工厂合作成为委托生产双方主体，受托方根据注册人的订单及注册人提供的生产工艺、技术生产产品，确保生产过程符合法律法规、委托生产合同、质量协议等相关文件的要求，通过这种集中生产的方式帮助注册人节约成本，优化行业资源配置。

2.3.3 注册人与专业第三方服务企业委托生产

医疗器械注册人制度强化专业分工的概 念 ， 专业第三方服务企业应运而生 ， 形式主要包括两种：合同生产企业（contractmanufacturing organization, CMO）、合同定制研发生产企业（contract development andmanufacturing organization, CDMO）。CMO接受注册人委托，提供产品生产的各项服务，CDMO是CMO的进阶版，可进一步提供辅助研发、风险管理等全生命周期的专业服务。第三方服务企业可以利用专业化、规模化的企业优势帮助注册人消除部分生产风险、节省成本、提高效率、加速产品上市。

2.4 医疗器械注册人制度下委托生产实例分析

伟康医疗是江苏省首批注册人制度试点企业，集研发、生产、销售于一体，母公司为江苏伟康洁婧医疗器械股份有限公司（以下简称“江苏伟康”），主要以生产为主，子公司为苏州伟康医疗器械有限公司（以下简称“苏州伟康”），主要以研发、销售为主，实施注册人制度后，苏州伟康将36个产品全部委托江苏伟康生产，不再延续自身的生产许可。在实施注册人制度之前，就委托方（苏州伟康）而言，作为研发型企业受到限制：①必须要投入大量资产，具备产品生产条件后，才能成为产品注册人；②无需量产的样品在制度实施之前无法进行委托生产，且自身若不生产产品无法直接将产品委托生产。就受托方（江苏伟康）而言，作为生产型企业受到限制：①必须要拿到产品注册证才能从事产品生产活动；②“两证齐全”限制其接受委托生产的范围，增加研发成本。

注册人制度实施之后，打破对委托双方的限制，让研发者可以集中力量研发创新，生产者可以集中生产，促进伟康医疗集团节约资源、整合资源、发展互补。

3、医疗器械注册人制度下委托生产存在的风险

3.1 注册人能力不足风险

医疗器械注册人应当对产品全生命周期都具备管理能力，严格监督受托方按照要求生产产品，而研发型注册人对产品生产工艺的认识和理解限于研发规模，缺乏大批量产经验，监督受托生产企业履行生产责任的能力不足，且其质量体系控制能力同样值得商榷，在本身体系不完善的情况下，研发型注册人难以对受托方进行全面的技术培训，导致受托方无法全面理解产品生产工艺、技术要求等相关知识，造成委托方和受托方的品质控制差异大。

3.2 受托企业共线生产产品存在风险

在医疗器械注册人制度下，受托方接受多家注册人委托，为节约成本、便于管理、合理利用资源，生产过程中可能存在产品共线生产的情况。受托企业共用厂房、人员、设备设施，同一生产线可能在不同时期生产不同产品，注册人未进行不同产品生产是否相互影响的考察和确认，甚至有些受托企业同一时期生产不同型号的产品，个别洁净间共用或部分生产环节交叉，如果没有做好全面的评估和有效的控制，共线生产产品易存在交叉污染和混淆的风险，产品质量难以保证。

3.3 知识产权泄露风险

在医疗器械注册人制度下进行委托生产，注册人为保证委托生产产品质量，必须要将产品开发的相关技术文件授予受托方，受托方要接受注册人的定期监督检查。这导致非集团内部委托生产的注册人和受托方都面临着核心技术泄露的风险。目前医疗器械行业现状是技术、人才不足，企业创新能力不足，规模普遍较小，市场同 、质化严重，小型企业难以承受知识产权泄露的风险，且知识产权泄露会挫败企业的创新热情。

3.4 注册人制度相关法律法规不完善风险

最新修订的《医疗器械监督管理条例》正式设立医疗器械注册人制度，但配套制度文件仍不完善，且缺乏针对性的制度指导文件，全国范围内没有统一明晰的监管尺度，难以建立行业规范，易形成制度环节的模糊地带，带来监管风险。

3.5 跨区域委托生产的监管风险

医疗器械注册人与受托方的跨区域委托生产行为可能带来监管风险，主要来自检查标准的差异及监管信息不畅通。全国各地区医疗器械行业发展水平、监管资源参差不齐，监管部门检查内容、频次、模式、尺度存在差异，导致跨区域委托生产产品出现质量问题，委托双方主体所在地的监管部门难以发现或裁决。此外，多方多区域多环节接受委托的情况下监管信息不畅通可能会导致检查空白的风险。

4、医疗器械注册人制度下委托生产的建议

4.1 完善注册人制度配套文件

在新修订《医疗器械监管条例》基础上尽快完善修订《医疗器械生产监督管理办法》《医疗器械注册管理办法》等配套文件[8]，制定制度指导文件。针对委托生产，出台医疗器械注册人制度下委托生产质量协议等指南性文件，笔者在总结分析《医疗器械生产监督管理办法（修订草案征求意见稿）》[9]及安徽省发布的委托生产质量协议意见稿的基础上，总结出医疗器械注册人制度下委托生产质量协议要点[10]，如表2所示。

4.2 加强对注册人监管

为避免注册人能力不足风险，对于注册人：①建立注册人资格准入制度，监管部门从质量管理、风险防控、责任赔偿等能力进行综合评估，符合条件成为注册人；②监管部门加强对注册人的指导，帮助注册人了解政策本质、制度流程、划分委托双方责任等；③建立质量管理报告制度，按照委托生产品种风险等级建立报告制度，便于监管部门能够快速掌握产品情况；④建立医疗器械缺陷救济制度，弥补注册人责任赔偿能力不足；⑤建立注册人退出机制，不再符合条件的注册人监管部门应当取消其资格。

表2 医疗器械委托生产质量协议要点

4.3 强化受托生产企业质量意识

我国部分医疗器械生产企业质量管理体系意识淡薄，为追求利益，过分节约成本，从而带来产品质量风险。监管部门可以建立统一的生产企业质量安全信用评定系统，根据企业遵守法律法规、行政处罚、产品抽检、监督检查的情况，按照规定的标准从高到低评定生产企业信用等级：守信、基本守信、失信、严重失信四个等级并进行公示[11]，为注册人挑选受托生产企业提供重要参考，并对受托生产企业起到激励、震慑作用，提高其树立质量第一的意识。

4.4 多角度加强委托生产过程质量监管

为加强委托生产过程质量监管，注册人可以组建独立的质管团队在受托方驻厂管理，全过程参与指导、监督受托生产行为。委托双方应针对产品定期开展风险评估、控制、验证、质量管理体系自查等活动。监管部门要对注册人、受托

方质量体系运行情况、生产状态、变更控制、产品放行等进行动态监督检查，必要时开展延伸检查。药监部门、注册人、受托方之间建立沟通交流机制，如图1所示，及时商议潜在的质量风险，快速开展有效的质量控制。

图1 多主体沟通交流机制示意图

4.5 搭建知识产权保护系统

医疗器械注册人与受托方之间应当搭建知识产权保护系统，注册人与受托方之间签订委托生产质量协议之外，还需要签订知识产权保护协议，对双方权责进行确认并明确知识产权侵权责任，减少或避免核心技术泄露的可能性。对于需要重点保护的核心技术，应当尽早申请专利保护。委托双方保护知识产权，不仅是对自身权益的保护，更是对医疗器械行业创新能力的保护。

4.6 完善委托生产跨区域监管，促进监管信息共享

2020年，沪苏浙皖一市三省共同发布《长江三角洲区域医疗器械注册人制度跨区域监管办法（试行）》[12]，逐步探索跨区域联合开展医疗器械注册人制度试点工作。建立跨区域监管机制：①建立统一的网上监管信息平台，实时共享和推送监管信息，及时掌握工作动态；②属地监管与协同监管相结合，委托双方所在地药品监督管理部门属地监管基础上应定期开展会商，交流工作进展；③建立检查结果互认机制，结合我国职业化专业化检查员制度不断完善，各地区检查员集中统一培训，统一检查标准，形成“信息共享、执法互助、结果互认、人员互派”跨区域协作监管模式。

参考文献

[1] 中共中央办公厅, 国务院办公厅. 关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见

[2] 国家药品监督管理局. 国家药监局关于扩大医疗器械注册人制度试点工作的通知

[3] 国家药品监督管理局. 医疗器械监督管理条例

[4] 李新天. 注册人制度助推医疗器械产业深度变革[N]. 中国医药报, 2020-08-25(001).

[5] 雪球. CDMO: 医药外包服务进阶版[J]. 服务外包,2020(7): 14-18.

[6] 黄琬纯, 李新天, 张兴华, 等. 我国医疗器械注册人制度试点实施的风险分析及策略探讨[J]. 中南药学, 2020,18(2): 318-321.

[7] 潘枭颖, 茅宁莹. 药品上市许可持有人委托生产的质量风险辨析及对策研究——基于利益相关者视角[J]. 中国新药杂志, 2019, 28(24): 2926-2932.

[8] 蒋海洪, 李晶. 基于实例的医疗器械上市许可持有人制度分析[J]. 中国医药工业杂志, 2018, 49(8): 159-163.

[9] 国家药品监督管理局. 国家药品监督管理局关于《医疗器械生产监督管理办法（修订草案征求意见稿）》公开征求意见的通知

[10] 安徽省药品监督管理局. 关于印发医疗器械注册人制度试点工作指南、委托生产质量管理体系实施指南和委托生产质量协议编写指南的通知

[11] 国家食品药品监管总局. 食品药品监管总局关于推进食品药品安全信用体系建设的指导意见

[12] 上海市药品监督管理局, 江苏省药品监督管理局, 浙江省药品监督管理局, 安徽省药品监督管理局. 上海市药品监督管理局 江苏省药品监督管理局 浙江省药品监督管理局 安徽省药品监督管理局关于发布《长江三角洲区域医疗器械注册人制度跨区域监管办法（试行）》的通知