1. 增加新的生产过程控制方法或制订

更严格的过程控限度，以更好地控制

品生产和保证药品质量。

如果上述变更是因为原料药生产过程中发现存在工艺缺陷或稳定性问题而进行的，应按照重大变更进行申报。 

2. 提高起始原料、中间体的质量标准。

3. 变更原料药生产工艺中所用反应试剂、溶剂的质量标准或级别，但不降低反应试剂、溶剂的质量。

4. 变更最后一步反应之前的工艺步骤中使用的生产设备，或变更最后一步反应及之后工艺步骤中使用的生产设备且材质、设计和工作原理不变，原料药杂质谱或关键理化性质（如粒度、晶型等）不变。

5. 变更起始原料的供应商（指实际生产者，以下同），起始原料的合成路线不变，且起始原料的质量不降低。

• 说明变更的具体情况和原因，对变更后的工艺进行研究。

• 对变更后一批样品进行检验，应符合质量标准的规定。

• 在年报中报告首批样品的长期稳定性试验数据。

1. 已批准的和新的中控检测或起始物料/试剂/中间体质量标准项目/限度的对比表格；相关时，新的非药典分析方法的详细描述和验证数据。

2. 已批准的和新的中控检测限度或起始物料/试剂/中间体质量标准限度的对比表格。

3. 已批准的和新的中控检测或起始物料/试剂/中间体质量标准项目/限度的对比表格；CEP 持有人对删除的中控检测没有重大影响原因的风险评估。

4. 同1

5. 根据已批准的和新的工艺各生产的至少两批（最小批量为中试批量）成品的批分析数据（采用比较表格）；已批准和新的工艺的直接对比。

1. 从可阅读性看，CDE发布的变更指导原则的变更类型和文件要求更为清晰明了，而EDQM的指南则对每种变更设定了很多前提条件。同属于AN的变更，所要求的资料也按照实际变更进行了具体化的说明。在做CDE变更时，关于“对变更后的工艺进行研究”，如果不知道需要研究什么时，也可以参考EDQM的资料要求。

2. 关于CDE变更指导原则里的设备变更，EDQM全文是没有该变更事项，笔者也专门听了EDQM关于该指南的相关培训，EDQM解释是EDQM只要求申请人在初次递交时对设备有一个大概的描述（generic description）,EDQM在审评时也不会非常仔细的去看这一块内容。如果后续设备发生了变化，需要申请人根据对产品质量的潜在影响自行进行变更分类。如干燥设备的变更，对于EDQM来说就会进行额外关注。而如何界定设备的设计和工作原理，建议参考FDA的相关指南Post-approval Changes to Drug Substances Guidance for Industry 和SUPAC: Manufacturing Equipment Addendum -Guidance for Industry。

3. 关于杂质谱不变的定义，CDE在变更指导原则也做了详细的解释，EDQM变更时可以参考。

4. 关于EDQM里的“分析方法的轻微改变”，EDQM也举了例子，如，色谱柱长或柱温变更，而不是改变方法所用柱子类型。（可参考Ph.Eur 2.2.46）

5. CDE指导原则中最后一步反应仅限于形成共价键的化学反应，成盐等反应不包括在内。

• 说明变更的具体情况和原因，对变更后的工艺进行研究和/或验证。对于无菌原料药，生产过程变更可能影响无菌保证水平的，还需进行无菌/灭菌工艺验证。

• 提供变更后一批样品的批生产记录。

• 对变更前后的样品进行质量对比研究，重点证明变更前后样品的杂质谱、关键理化性质等保持一致,并符合相关指导原则要求。

• 对变更后生产的1-3批样品进行检验，应符合质量标准的规定。

• 对变更后一批样品进行加速及长期稳定性考察，申请时提供不少于3个月的稳定性研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较,变更后样品的稳定性应不低于变更前。

• 所有已批准的和拟变更起始原料生产商清单对比（包括名称与完整地址）。

• 用已批准的和拟变更生产商的起始原料各生产至少两批（最小为中试批量）原料药成品的批分析数据（采用对比表格）。

1. 变更原料药合成路线（中等变更（1）除外）。

2. 变更起始原料的合成路线，起始原料的质量发生变化。

3. 变更最后一步反应及之后的生产工艺（如变更结晶溶剂种类等）。

4. 变更可能影响原料药关键质量属性的工艺参数。

5. 在注册生产工艺中增加重新加工工艺。

6. 放宽或删除已批准的起始原料、中间体质量控制和生产过程控制，可能导致原料药的杂质谱、关键理化性质发生变化的。

7. 变更原料药生产工艺中的设备，可能导致原料药杂质谱或关键理化性质发生变化。

8. 无菌原料药生产过程变更可能影响无菌保证水平的以下情形：

①变更原料药的灭菌/无菌工艺，例如从除菌过滤、干热灭菌、辐射灭菌中的一种工艺变更为另一种工艺。

②变更无菌生产工艺中使用的除菌过滤器孔径。

9. 其他可能导致原料药杂质谱和关键理化性质与变更前不一致的变更。

1. 非无菌原料药变更起始原料生产商并且与已批准生产商不属于同一集团。新生产商起始物料质量标准保持不变。

2. 变更起始原料生产商，且生产商使用了不同的生产路线或生产条件，会对起始物料的质量标准产生影响，但不影响最终原料药质量标准。

3. 对中间体或成品生产工艺的任何其它轻微变更，例如，引入回收步骤、在不是最终精制的合成步骤增加一种在已批准工艺其它步骤中已使用的溶剂 、工艺变更得到新的成品级别如微粉化。成品生产工艺无变更、成品质量标准保持相同。

4. 起始原料/中间体/试剂中致突变性杂质限度依据 ICH M7指南原则进行变更。

5. 变更起始原料生产商，且生产商使用了不同的生产路线或生产条件，会对最终原料药的质量标准产生影响。

6. 采用可能会严重改变成品杂质谱的生产工艺取代现有工艺，包括引入“一锅煮工艺”进行多个化学转变而不将中间体分离出来），或引入新技术（例如“流体化学”或“连续生产工艺技术”）。

（笔者注：在EDQM的培训资料里还列举了一个属于MAJ的变更情形需要值得关注：在倒数第二步或之前引入一个新的二类溶剂，并且该溶剂在最终原料药中的残留不超多其限度的10%，若超过10%，则需要按sister file单独申报）

7. 中间体或成品灭菌步骤生产工艺变更，包括无菌产品批量变更。

8. 增加属于关键参数的中控检测和限度。

9. 放宽可能会对成品的质量造成显著影响的生产中控检测限度或起始原料/中间体/试剂的质量标准项目。

10. 删除可能会对成品的质量造成显著影响的生产中控检测限度。

• 说明变更的具体情况和原因，对变更后的工艺进行研究和/或验证。对于无菌原料药，生产过程变更可能影响无菌保证水平的，还需进行无菌/灭菌工艺验证。

• 提供变更后一批样品的批生产记录。

• 对变更前后的样品进行质量对比研究，重点证明变更前后样品的杂质谱、关键理化性质等保持一致,并符合相关指导原则要求。

• 对变更后生产的1-3批样品进行检验，应符合质量标准的规定。

• 对变更后一批样品进行加速及长期稳定

性考察，申请时提供不少于3个月的稳定性研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较,变更后样品的稳定性应不低于变更前。

1. 所有已批准的和拟变更起始原料生产商清单对比（包括名称与完整地址）；用已批准的和新生产商的起始原料各生产至少两批（最小为中试批量）原料药成品的批分析数据（采用对比表格）。

2. 所有已批准的和拟变更起始原料生产商清单对比（包括名称与完整地址）；用已批准的和新生产商的起始原料各生产至少两批（最小为中试批量）原料药成品的批分析数据（采用对比表格）。

（笔者注：资料没有要求提交新的合成路线，笔者认为这个是需要提交的。）

3. 根据已批准的和拟变更的工艺各生产的至少 2 批（最小为中试批量）成品的批分析数据（采用对比表格）；已批准和拟变更的工艺的直接对比。

4. 已批准的和拟变更的中控检测或起始物料/中间体/试剂限度的对比表格；相关时，新的非药典分析方法的详细描述和验证数据；CEP持有人提供论证或风险评估以证明可根据ICH M7 原则和限度删除或放宽参数；2 个生产批次成品的完整批分析数据。

5. 不做具体要求，申请人需要对该变更对最终原料药潜在的质量影响进行充分讨论。适用时，提交在“上市许可变更申报中稳定性试验指南”现行版本中适用的支持性稳定性数据。(EMA/CHMP/CVMP/QWP/441071/2011) 

6. 同5

7. 同5

8. 已批准的和新的中控检测项目/限度的对比表格；相关时，新的非药典分析方法的详细描述和验证数据。

9. 不做具体要求，申请人需要对该变更对最终原料药潜在的质量影响进行充分讨论。

10. 同9

1. 关于重大变更的界定，不是根据企业说自己进行了充分评估，并检测了连续三批原料药后发现变更对最终原料药质量没有负面影响，所以不属于重大变更。要注意所有指南里都是写的根据该变更对产品质量影响的可能性来界定变更分类，如果可能性是重大的，则归于重大变更。

1. 非无菌原料药成品或中间体批量最多增加至原批准批量的10倍。并且原批准批量必须是通过非通知类型的变更批准的。

2. 非无菌原料药成品或中间体批量减少至不低于1/10 。

以上两个变更均需保证生产方法变更仅因为批量增加/降低而产生，变更对工艺重复性无负面影响，变更原因不是生产过程中意外事件，或稳定性原因, 成品/中间体质量标准保持相同。

• 说明批量变更的具体情况和原因，对变更前后的生产工艺及生产设备的设计及工作原理进行对比分析，对变更后的批量进行研究和/或验证。对于无菌原料药，还需进行无菌/灭菌工艺验证。 

• 提供变更后一批样品的批生产记录。 

• 对变更前后的样品进行质量对比研究，变更前后样品的杂质谱、关键理化性质等应保持一致，应符合相关指导原则的要求。

• 对变更后1-3批样品进行检验，应符合质量标准的规定。 

• 对变更后首批样品进行长期稳定性考察，并在年报中报告该批样品的长期稳定性试验数据。

1. 拟变更批量的已检测批次的批号；批准的和拟变更的批量；按拟变更批量进行生产的工艺描述。

关于批量的变更，CDE和EDQM的核心思路是一样的。CDE在对变更指导原则进行培训时也强调，如果企业想扩大批量至原来的20倍，不可以通过先通过微小变更（年报）变为4倍，然后继续通过年报在4倍基础上扩大5倍。每次批量的变更需要跟CDE第一次批准的批量进行比较。并且要关注因为批量变更触发的关联变更，如设备、工艺参数等，进行关联变更申报。

原料药的生产批量变更在原批准批量的10倍以上。

• 说明批量变更的具体情况和原因，对变更前后的生产工艺及生产设备的设计及工作原理进行对比分析，对变更后的批量进行研究和/或验证。对于无菌原料药，还需进行无菌/灭菌工艺验证。

• 提供变更后一批样品的批生产记录。

• 对变更前后的样品进行质量对比研究，变更前后样品的杂质谱、关键理化性质等应保持一致，并符合相关指导原则的要求。

• 对变更后三批样品进行检验，应符合质量标准的规定。

• 对变更后一批样品进行加速及长期稳定性考察，申请时提供不少于3个月的稳定性研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较，变更后样品的稳定性不低于变更前。

批准的和拟变更的批量；按拟变更批量进行更新的完整工艺描述;至少各一批变更前批量和变更后批量的批分析数据（以表格对比的格式）

删除成品的不重要质量标准项目（例如删除过时的参数）。

变更不是因为生产过程中的意外事件引起，例如，新的未知杂质、总杂质限度变化。

• 已批准的和拟变更的质量标准对比表

• CEP 持有人对检测项目为非重大项目的论述/风险评估

1. 新增检验项目

新增检验项目应可以更有效地控制产品质量，新增检测项目的方法学验证和拟定的控制限度，均应符合相关指导原则的要求。该变更不包括因安全性或质量可控性原因导致的增加检验项目。另外，因生产工艺改变导致药学方面特性发生变化，而在标准中增加检验项目也不属于此类变更范畴。例如，原料药改用微粉化处理后，在标准中增加粒度分布检查。

2. 在原标准规定范围内收紧限度 

这类变更是指在原标准规定范围内收紧控制限度。例如，原料药或制剂经过多批次生产验证，水分、有关物质等指标可以达到更优的控制水平，进而收紧控制限度。由于药品的生产工艺、处方等方面的重大变更而引起限度范围缩小不属于此类变更范畴。例如，原料药生产工艺中增加微粉化处理而引起粒度变小的变更。

3. 注册标准中文字描述的变更

此类变更不应涉及检验方法、限度等的变更。

1. 增加成品质量标准项目

变更不是因为生产过程中的意外事件引起，例如，新的未知杂质、总杂质限度变化。所有变更与诱变性杂质或元素杂质无关。所有新杂质的控制应与欧洲药典一致。拟增加的质量标准项目与关键参数无关。

2. 收紧成品质量标准限度

变更不是因为生产过程中的意外事件引起，例如，新的未知杂质、总杂质限度变化。检测方法保持相同，或对检测方法的变更轻微。

3. 对成品检验方法的微小变更。对 CEP 附录中检测方法的编辑性变更

根据相关指南进行了适当的验证研究，研究表明更新后的检测方法至少与之前的检测方法对等。总杂质限度无变更，未检出新的未界定杂质。分析方法保持相同（例如，对色谱柱长度或温度变更，但没有改变柱子型号或方法）。

• 说明具体变更情况和原因，提供变更后的质量标准。

• 对质量标准变更合理性进行研究 。

若涉及限度修订，需对一定批次样品（建议含近效期样品）批分析结果进行汇总，为限度修订提供依据，另外，需考察在原定的有效期内，药品是否符合修订后质量标准的要求。如涉及增加检验项目，需对检验方法进行方法学研究（包括方法的选择 、验证）提供限度拟定据。需对一定批次样品（建议含近效期样品）批分析结果进行汇总，以考察在原定的有效期内 ，药品是否符合修订后质量标准的要求。

• 按变更后的质量标准对三批样品进行检验应符合规定。

1. 已批准的和拟变更的质量标准对比表；所有新检测方法和验证数据的详细资料，如相关；两批成品的全检批分析数据。

2. 已批准的和拟变更的质量标准对比表。

3. 分析方法描述和修订后的质量标准；验证结果的对比，或对分析结果进行对比，论证所批准的方法与拟变更的方法至少等效；按 CEP 附录的格式更新的方法描述。

5. 删除成品质量标准中可能对成品质量有重大影响的项目。

6. 放宽已批准的成品质量标准限度。

• 说明具体变更情况和原因，提供变更后的质量标准。

• 对质量标准变更合理性进行研究。

• 按变更后的质量标准对三批样品进行检验应符合规定。

1. 已批准的和拟变更的质量标准对比表；两批成品的全检批分析数据。

2. 已批准的和拟变更的质量标准对比表；两批成品的全检批分析数据；CEP持有人提供论证或风险评估以证明可根据ICH M7原则和限度删除或放宽参数。

3. 元素杂质风险管理讨论和综述。

4. 已批准的和拟变更的质量标准对比表；所有新检测方法和验证数据的详细资料，如相关；两批成品的全检批分析数据；如果涉及新场所，则要在当前申报资料中提交

所有已批准场所和所有本次拟增加的生产场所清单对比（名称和完整地址）。

5. 不做具体要求，申请人需要对该变更对最终原料药潜在的质量影响进行充分讨论。

6. 同上

1. 变更原料药装量，如每袋重量。

2. 指导原则中未规定的原料药包装材料和容器的材质和 /或类型的变更。变更后的包装材料和容器已在具有相同给药途径的已上市药品中使用，并且具有相同或更好适用性能。

3. 本指导原则中未规定的包装材料和容器的供应商、尺寸和/或形状的变更。

1. 内包材质量标准和/或限度的变更。

变更不是因为包装材料的生产过程中的意外事件导致，也不是国为原料药成品存贮期间的意外导致。检测方法保持相同，或对检测方法有轻微变更。

2. 外包材质量标准的变更。原料药成品的外包装成份保持不变

• 说明包装材料和容器变更的原因，并详细描述变更后的包装材料和容器情况。列出变更后包装材料和容器 的质量标准 。

• 变更前后包装材料和容器相关特性的对比研究。

• 对变更后一批样品进行检验应符合质量标准的规定。

• 对变更后首批样品进行长期稳定性考察，并在年报中报告该批样品的长期稳定性试验数据。

1. 当前的与拟变更的内包材质量标准的对比表格。

2. 当前的与拟变更的外包材质量标准的对比表格。

在CDE关于该变更指导原则的培训中，有提到对于原料药仅装量的变更，不需要提供新的稳定性研究。建议申请人可以在年报里简单说明下不需要提供稳定性的原因。

1. 无菌和/或液体原料药的包装材料和容器的材质和/或类型。

1. 非无菌原料药内包材成份变更（如果CEP中涉及复验期时）。

拟变更的包装材料在相关特性上必须至少与原批准的包装材料等效。在根据ICH 指南的条件进行相关的稳定性试验， 对至少两个中试批次或工业规模批次进行了相关的稳定性试验项目评估，在变更实施时至少已有三个月良好的稳定性数据。但如果拟变更的包装比已有包装阻隔能力更好，则不需要三个月稳定性数据。如果复验期结束时，稳定性数据超出或可能超出质量标准，则这些研究必须完成，数据（连同所拟措施）必须立即提供给 EDQM 。

2. 非无菌原料药内包材成份变更（如果CEP中未涉及复验期时）。

拟变更的包装材料在相关特性上必须至少与原批准的包装材料等效。

3. 原料药外包材成份变更

• 说明包装材料和容器变更的原因，并详细描述变更后的包装材料和容器情况。列出变更后包装材料和容器 的质量标准 。

• 变更前后包装材料和容器相关特性的对比研究。

• 对变更后一批样品进行检验应符合质量标准的规定。

• 对变更后首批样品进行长期稳定性考察，并在年报中报告该批样品的长期稳定性试验数据。

1. 当前的与拟变更的内包材质量标准的对比表格，如适用；新包装适当的数据，包括材料符合相关药典要求的确认，或欧盟对接触食品的塑料材料和物质的要求；CEP 持有人出具的根据 ICH 条件开始进行稳定性试验的申明（说明相关的批号），以及相关的在实施时对稳定性数据的最低要求，已有数据未能说明的问题。保证研究会完成，如果在批准的复验期结束时数据超出或可能超出质量标准，会将数据立即提交有关当局（ 以及提议的措施

2. 当前的与拟变更的内包材质量标准的对比表格，如适用；新包装适当的数据，包括原料符合相关药典要求的确认，或欧盟对接触食品的塑料材料和物质的要求。

3. 已批准的和拟变更的外包装的对比表格。

1. 变更为全新材料、全新结构、风险度提高的新用途的包装材料和容器。

2. 变更纳入登记管理的包装材料和容器（笔者注：主要指内包装），变更后的包装材料和容器尚未登记或登记状态为 I 。

1. 液体（非无菌）成品中内包装的成分。

• 说明包装材料和容器变更的原因，并详细描述变更后的包装材料和容器情况。列出变更后包装材料和容器 的质量标准。

• 变更前后包装材料和容器相关特性的对比研究，进行包材的等同性/可替代性。

• 酌情进行包材相容性研究。

• 对变更后连续生产的三批样品进行检验，应符合质量标准。

• 对变更后三批样品进行加速及长期稳定性研究，申请时提供3～6个月的稳定性研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较，变更后产品的稳定性不低于变更前。

1. 当前的与拟变更的内包材质量标准的对比表格，如适用；新包装适当的数据，包括原料符合相关药典要求的确认，或欧盟对接触食品的塑料材料和物质的要求； 适当时，必须提交证据证明内容物与包材之间不会发生相互反应（例如，所提议材料中没有成分会转移至内容物中，产品组分不会流失至包材中），包括确认材质符合相关的药典要求或欧盟与食品直接接触的塑料材质和物体法律要求；如果已批准有复验期，则应提交在ICH 条件下执行的 对至少2个中试批次或工业规模批次相关稳定性参数的稳定性研究结果 ，覆盖至少三个月，并且要保证将完成这些研究，如结果超标或可在所批准的复验期即将结束时可能会超标将立即向 EDQM 提交数据（连同所拟措施）。

2. 不做具体要求，申请人需要对该变更对最终原料药潜在的质量影响进行充分讨论。适用时，提交在“上市许可变更申报中稳定性试验指南”现行版本中适用的支持性稳定性数据。(EMA/CHMP/CVMP/QWP/441071/2011)