药学研究，可以分为三个部分，即原料药、制剂、质量；其中，质量研究衔接原料药和制剂，且一直贯穿新药研发全生命周期。但由于创新药在不同阶段具有不同的研究特征和监管要求，故药学质量研究也伴随着创新药的不同生命周期而具有不同的研究深度和广度。那么，IND阶段的药学质量研究有哪些具体内容和要求，总结如下。

 

1. 创新药-IND药学质量研究背景

 

就国内而言，对于创新药的IND研究，可以重点关注《新药I期临床试验申请技术指南》。

 

基于不同研究阶段有不同的研究目的，新药申请Ⅰ期临床研究的药学研究资料，应遵循药物研发的规律，重点关注对计划研究的受试者安全性相关的药学研究信息（如基于现有知识对杂质谱的解析，有关物质检查专属性、灵敏度的方法学验证，潜在遗传毒性杂质分析和控制，生物新药的免疫原性和免疫毒性等）。

 

所以，综上，IND阶段的药学研究关注的重点，是与安全性相关的所有问题。

 

2. 创新药-IND原料药质量要求

 

质量研究的两个媒介基础，即原料药&制剂。原料药研究先行，质量跟进，制剂随后。所以，IND阶段原料药的质量研究，是药学研究工作开展、以及非临床药理毒理工作开展的重要物质基础。具体的工作包括：结构确证、理化性质研究、质量标准建立以及控制、稳定性研究、包装及贮存，等。

 

 

图2.1  IND阶段原料药信息表

图片来源：参考文献截图

 

➣结构确证

 

应提供结构确证使用的方法、图谱及简要的结构解析总结。

 

PS：结构确证通常会把四大谱以及解析信息给出，而通常对于单晶结构一般不会给出。

 

➣理化性质

 

应列出已研究的可能与制剂性能相关的原料药的晶型、溶解度、渗透性、粒度等关键理化特性。如可能，列明不同介质（如不同pH）中的具体溶解度数据。

 

PS：除了上述内容，也会根据对制剂的影响开展一些相关的理化性质研究，如性状、熔点、比旋度、引湿性、粒径、晶型、溶解性、解离常数、分配系数等。

 

➣质量控制

 

提供初步的质量标准，说明检查项目、可接受的限度、分析方法，提供代表性图谱。在药品开发初期，不需要提交全面完整的分析方法验证资料，但至少应提供方法的专属性、灵敏度等关键验证信息。应提供样品检验报告书。提供关键研究批次（如用于安全性研究、稳定性研究、临床研究等）的批分析数据。

 

PS：质量控制是原料药IND阶段质量研究的重要组成部分，存在研究内容过少、或研究“过于”全面的现象，其本质是对创新药阶段性的研究程度、药品安全性的理解、新药项目数据的系统分析，不够充分所致。

 

 

图2.2  原料药批分析数据

图片来源：参考文献截图

 

应提供初步的杂质谱分析结果、潜在遗传毒性杂质控制策略和分析信息。可参照ICH M7指南研究并提交报告。

 

PS：杂质研究也存在研究不充分的问题，尤其是遗传毒、致突变物质的研究，不可以进行经验性分析、甚至有申请人不研究。

 

 

图2.3  杂质谱分析

图片来源：参考文献截图

 

➣稳定性

 

应提供原料药稳定性研究资料，列明采用的分析方法，可用列表形式递交代表性样品的初步数据及其他支持性稳定性研究数据，应提供关键项目的代表性图谱。稳定性数据应能支持新药的理化参数在计划的临床研究期间符合要求，如果计划的试验周期极短，可提供有限的支持性稳定性数据。在确保临床试验期间药物的稳定性的基础上，逐步积累稳定性数据，支持进一步的临床开发。

 

PS：代表性样品，通常即关键批次样品，涉及非临床的药理毒理批和临床批，等。

 

➣包装及贮存

 

应列明的直接接触包装材料及贮存条件。

 

PS：国产化学药IND阶段品种，包材通常为常规，贮存条件也相对常规。

 

3. 创新药-IND制剂质量要求

 

创新药IND阶段的制剂研究，是在原料药和质量已有研究数据的背景下，开展工作。故，原料药、质量研究的相对充分，对制剂的工作开展将起到非常大的积极作用。其研究内容主要有质量标准建立及控制、稳定性、包装和贮存、安慰剂等。

 

 

图3.1  IND阶段制剂信息表

图片来源：参考文献截图

 

➣质量控制

 

应提供初步的质量标准。说明检查项目可接受的限度、分析方法代表性图谱。杂质报告方式可参照ICH Q3A和Q3B。

 

应根据剂型、产品特点等设置适宜的质控项目和分析方法。对于以积累数据为目的，但不作为制剂放行条件的检测项目，应予以注明。在药品开发初期，不需要提交全面完整的分析方法验证资料，但至少应提供方法的专属性、灵敏度等关键项目的验证信息。提供关键研究批次（如用于安全性研究、稳定性研究、临床研究等）的检验报告书。

 

 

图3.2  制剂批分析数据

图片来源：参考文献截图

 

应提供制剂降解途径、降解产物的初步研究结果。可参照ICH Q3B。

 

PS：国内创新药IND阶段降解产物的研究，相对不够深入，应适当做一些工作。

 

 

图3.3  新药制剂中降解产物的限度

图片来源：参考文献截图

 

➣稳定性

 

应提供制剂稳定性研究资料，列明采用的分析方法，可用列表形式提交代表性样品（如动物药理毒理学研究样品、拟用于临床试验的样品）的初步数据及其他支持性稳定性研究资料，应提供关键项目的代表性图谱。稳定性数据应能支持制剂的理化参数在计划的临床研究期间符合拟定的初步质量标准要求，如果计划的试验周期极短，可提供有限的支持性稳定性数据。

 

PS：由于制剂的稳定性数据往往是IND申报的客观制约因素，故业界一直对早期制剂的最短稳定性周期存在讨论，但尚未形成也难以形成统一的业界标准。

 

➣包装和贮存条件

 

应列明直接接触包装材料的信息和贮存条件。对于新材料、新结构、新用途的药包材，需提供信息并按照要求进行关联申报。对于临床需要进行配伍使用及有特殊使用要求的制剂应提供相关稳定性实验结果。

 

PS：由于化药IND品种大都为普通剂型，故包装和贮存条件相对常规。

 

➣安慰剂信息

 

如临床试验方案中需使用安慰剂，应提供安慰剂的处方、生产工艺及生产厂的相关信息、质量控制和检验结果等研究资料。

 

PS：即在制剂的基础上，去除原料药，故空白片的质量大都与制剂相近。

 

4. ICH-Q6A&Q10

 

基于上述研究总结，可发现，国内指导原则质量关联ICH指导原则较多的部分重点为ICH Q3A、Q3B，同时还需要关注Q6A和Q10。

 

➣ICH Q3A

 

Q3A中，可重点关注有机杂质。

 

申报资料中应对那些在新原料药中实际存在的、含量大于（>）附件1中鉴定限度的杂质（例如：以原料药的响应因子计算）的结构进行确证。应该注意的是，对于采用拟上市工艺生产的批次，所有出现的大于鉴定限度的杂质的结构都应确证；另外，对于在推荐的储存条件下进行稳定性研究中发现的大于（>）鉴定限度的降解产物，也同样应对其结构进行确证；当某个杂质的结构无法确证时，申报资料中也应提供对该杂质所进行的不成功的研究工作的综述。如果已尝试确证过含量不大于（≤）鉴定限度的杂质的结构，那么在申报资料中提交这些研究结果也是很有用的。

 

 

图4.1  原料药三类杂质限度

图片来源：参考文献截图

 

注册申请应提供用于临床、安全性研究、稳定性试验的所有新原料药批次产品以及采用拟上市工艺生产的代表性批次产品的分析结果。

 

申报资料应对质量标准中纳入哪些杂质提供合理的依据。该依据应包括对用于安全性和临床研究中批次中所发现的杂质谱进行讨论，同时也要考虑采用拟上市工艺生产的原料药中的杂质谱情况。

 

建立的杂质合理限度不能高于经安全性资料界定合理的水平，并且必须与生产工艺和分析能力所能达到的水平一致。如果没有安全性方面的问题，杂质限度应根据采用拟上市工艺生产的新原料药批次测定的数据来建立，并应为常规生产和分析上的正常变异及药物的稳定性特性留有足够的余地。

 

杂质的界定是获得和评价某些数据的过程，这些数据可用于确保单个杂质或在特定的含量下的一系列杂质的生物安全性。申请人应对所确定的杂质限度提供包括安全性研究在内的理由。对于一个通过充分的安全性研究和临床研究的新原料药，其中任何一个杂质的水平应被认为是已经通过合理界定的。对于是动物和/或人体中的重要代谢物的杂质，通常也视为已通过界定。杂质的界定限量（水平）如果高于药物实际所含的杂质量，则同样可以根据对已完成的安全性研究中使用药物中的实际杂质量来判断其合理性。 

 

 

图4.2  杂质鉴定和界定的决策树

图片来源：参考文献截图

 

➣ICH Q3B

 

Q3B中，可重点关注降解产物。

 

一般情况下，存在于新原料药中的杂质在新药制剂中不需要监控，除非它们也属于降解产物。

 

申请人应对新药制剂的生产和/或稳定性考察中所发现的降解产物进行综述。该综述应包括对制剂中可能的降解途径和因与赋形剂和/或包装容器反应所产生杂质的科学评价。另外，申请人还要对新药制剂降解产物检测的所有实验室研究工作进行总结，也包括研发过程中生产的批次和采用拟上市工艺生产的批次的试验结果。

 

申请人对所建立的降解产物限度应提供包括安全性研究在内的依据。对于一个通过充分的安全性研究和临床研究的新药制剂，其中任何一个降解产物的水平即被认为是已经通过了界定的。因此关于安全性和/或临床研究期间所用的相关批次产品中降解产物的实际含量的任何资料都是有用的。对于是动物和/或人体中的重要代谢物的降解产物，通常也视为已通过界定。如果安全性实验中实际所给的剂量大于新药制剂临床设计剂量，即使降解产物的量较高也是安全的。在论证这些高含量的合理性时，应考虑如下因素：（1）该降解产物的量在先前的安全性和/或临床研究中也存在并被认为是安全的；（2）降解产物增长量；（3）其他安全性因素。

 

➣ICH Q6A

 

Q6A重点强调质量标准。

 

质量标准由一系列的检测项目、相应的分析方法和合理的可接受标准组成，可接受标准以限度值、范围或其他描述来表示。质量标准建立了一套原料药或制剂都必需遵循的、与其用途相适应的可接受标准。“符合标准”是指原料药和/或制剂按照给定的分析方法检测，结果符合可接受标准要求。质量标准是重要的质量指标，它由生产商提出和论证，由监管机构批准并作为批准产品的依据。

 

5. 阶段小结

 

综上，即为创新药IND阶段质量控制的核心要点。实操中，质量先关联原料药物质基础，再延伸到制剂工作。质量研究会从多个角度来支撑原料药和制剂的工艺开发，从而保证新药的阶段性质量合格。但对于创新药IND阶段质量工作要做到什么程度、及格线的把控，目前尚未有明确的标准。保守研发通常即过度工作，大胆研发即不停的尝试监管底线。不过，研发的程度不仅仅与申请人的研究能力有关，很多时候也与项目的排期紧张程度有关。基于创新药研发的阶段性特点，还是应该在药学研究和安全性数据的综合解读基础上，更为合理的进行IND阶段的质量研究布局，从而更好的理解新药研发的科学逻辑。创新药的安全性与有效性是研发过程中质量控制的基石。

 

参考：

 

1. 《新药I期临床试验申请技术指南》

 

2. 化学药品创新药I期临床试验申请药学共性问题相关技术要求

 

3. 创新药（化学药）Ⅲ期临床试验药学研究信息指南

 

4. ICH指导原则M系列

 

5. ICH指导原则Q系列