2017 年 6 月，我国正式成为国际人用药品注册技术协调会（ICH）成员，这意味着我国药品注册管理与国际接轨，药品研发和注册进入全球化时代；2021 年 6 月国家药品监督管理局（简称“国家药监局”）成功连任 ICH 管理委员会成员，我国药品监管大踏步走向国际舞台[1]。随着药品审评审批制度改革的不断深化，药品监管理念更加科学现代，法律法规体系更加成熟完善，技术标准体系更加系统完备，审评审批更加规范高效，监管国际化、现代化水平持续进步，公众的满意度、获得感显著提升[2]。本文通过介绍美国食品药品监督管理局（FDA）近年来开展的监管科学项目进展及监管经验，以期为进一步推动我国医药创新，形成更加包容和国际化的药品监管环境提供参考和借鉴。

一监管方法

1.1 新兴技术计划

新兴技术计划（Emerging Technology Program，ETP）是 FDA 药品审评和研究中心的药品质量办公室为应对使用创新制造方法可能带来的技术及监管方面的挑战，于 2014 年发起的一项协作计划。该计划适用于任何针对药物开发，以及新药、仿制药、生物制品、生物类似药生产的新兴技术[3]，为制药企业提供了与 FDA 互动交流的机会，以讨论新型先进制造技术开发过程中的技术和监管问题[4]。

ETP 由一个跨职能的新兴技术团队领导，成员由所有相关 FDA 质量审查和检查项目的代表组成，来自药品质量办公室、合规办公室和监管事务办公室，具有广泛的审评、检查以及行业经验，可以与审评员、检查员、行业密切合作。行业代表可以在提交监管文件之前，与新兴技术团队成员会面，在提交监管文件之前讨论、识别和解决有关新技术开发和实施的潜在技术和监管问题。这有效避免了制药公司开发新技术时由于监管方面遭遇挑战而导致的延误。同时 FDA 审评员也可通过 ETP 熟悉新技术，来确定如何在现有监管框架内审评新兴技术[3]。

目前，ETP 接受的新兴技术计划的申请示例包括连续制造工艺、3D 打印生产、超长效口服制剂、下一代测序、封闭式无菌灌装系统等[5]。FDA 目前已更新 ETP 计划至 2.0 版本，并新引入了“毕业（Graduation）” 的概念，即新兴技术在经过充分的讨论交流和研究反馈之后，FDA 已具备该技术领域较充足的经验，审评任务将移交至相应的审评部门，不再视为“新兴技术”[6]。

1.2 新药创新科学和技术方法试点计划

为了支持、简化、加速药物和生物制品的开发，FDA 于 2020 年底启动了新药创新科学和技术方法（Innovative Science and Technology Approaches for New Drugs, ISTAND）试点计划[7]，并于 2021 年继续实施该计划。

ISTAND 由 FDA 药品审评和研究中心的药品审评科学办公室领导，鼓励开发和使用新的药物研发工具（Drug Development Tools, DDTs），这些工具体现了科学和技术的最新进展，但在 FDA 当前的 DDT 认定程序中可能没有明确的推进计划。DDTs 在将新疗法推向市场方面发挥着重要作用，FDA 已经建立了生物标记物（界定的生物学特征），临床结果评估（COAs，描述患者感觉，功能或生存情况）和一些动物模型工具的认定程序。在医疗产品开发和监管审评中，经 FDA 认定的 DDTs 可以被用于特定的解释和申请，从而为产品开发提供便利。

ISTAND 通过组织工具开发人员与 FDA 相关人员会面以便提供建议，制定关于使用新型 DDTs 的指南，发布白皮书以提出实施新型 DDTs 的考虑，从而促进这些工具的开发。

1.3 科学策略计划

2020年，FDA药品审评和研究中心的新药办公室启动了科学策略计划（Science Strategiesprogram）[8]，以制定和执行能够解决药物研发中实质性问题的策略计划，这是 FDA 提升科学领导力的目标之一。通过该计划系统地评估未被满足的医疗需求（如疾病流行率、疾病负担、治疗负担），评估临床开发状态（如管线活动）以及识别药物开发的挑战和障碍，从而制定长期的、针对特定疾病的科学策略和战略来解决这些问题。

截至 2021 年，新药办公室的皮肤病学和牙科部门（Division of Dermatology and Dentistry，DDD）以及临床结果评估部（Division of Clinical Outcome Assessments，DCOA）实施了科学策略，以评估和克服医疗需求未被满足的领域的药物开发障碍。从 2020 年开始至 2021 年，DDD 和 DCOA 与生物制品评估和研究中心以及医疗器械和放射健康中心合作，制定了一个难愈合慢性创伤的科学策略来识别该疾病领域的产品开发障碍。通过横向分析发现，尽管FDA 批准的治疗创伤的药品有 70 多种，但其中治疗难愈合慢性创伤的疗法只有 2 种，不能完全满足临床需求，该领域的创新药显著缺乏。随后，他们识别到了新疗法的产品开发障碍，包括缺乏生物模型（重现人体组织功能或疾病的生物体或系统），开展临床试验面临的挑战以及商业可行性限制。

2022 年，科学策略计划将扩大至其他疾病领域，该计划的长期愿景是使每个新药办公室部门能够制定和执行科学策略，并每年更新该策略，以克服药物研发挑战，解决未被满足的医疗需求[8]。

1.4 分步实时申请审评试点计划

2021 年 2 月结束的处方药使用者付费 VII（PDUFA VII）的正式谈判中，FDA 承诺，在国会重新授权的情况下，制定一系列绩效目标和程序，以促进及时获得安全、有效的新药。按照这个思路，此次 PDUFA VII 提案提出建立分步实时申请审评（Split Real-Time ApplicationReview，STAR）试点计划[8]，是在实时肿瘤学审评（Real-Time Oncology Review，RTOR）计划[9]基础上构建的，通过 STAR 申请的产品信息以“拆分”方式提交，一般分为 2 部分提交（相隔约 2 个月提交），其目标是缩短从完成提交之日起到 FDA 批准生效的时间。

FDA 将在 2022 年 10 月 1 日前发布一个公开的网页，列出可接受和参与 STAR 计划的详细标准，STAR 计划将从 2023 财年开始向申请人开放，到 2024 财年将全面实施加速审评，在这期间还需要组建相关的工作人员或者机构。在 2025 财年末，FDA 进行的中期评估也会包含与 STAR 相关的活动，还将在 2026 财年第二季度末举办一次公开研讨会，讨论扩大试点的计划以选择新分子实体（New molecular entity, NME）的 NDA 和 BLA 的潜在价值和可行性，并向行业利益相关者征求对试点计划的意见[9]。评估和研讨会的产出将公开发布在报告中，总结试点计划的总体指标和外部利益相关者的反馈，包括根据申请数量与纳入该计划的申请的百分比，以及在 6 个月的 PDUFA 目标日期前至少 1 个月确定行动日期申请的百分比。FDA 还承诺将对审评人员进行关于 STAR 程序的培训，并提供培训活动总结的公开报告。

1.5 非处方药新提案

每天有数百万患者服用非处方药来改善健康情况，因此非处方药在美国的医疗保健系统中发挥着至关重要的作用。2022 年 6 月 27 日，FDA 发布了 1 项题为“具有非处方使用附加条件的非处方药”的提案，该提案旨在扩大患者获得市售非处方药的范围，进而使患者能够自行治疗某些常见疾病并改善公众健康[10]。作为 FDA 改善公众健康的一部分，该提案可以扩大以非处方药获批的药物类型，进而增加以往只能通过处方获得的药物的可及性。该提案如果最终执行，那么申请人需要对所申请的非处方药设定要求，以扩大患者的选择，同时需要附加非处方药的使用条件，该附加条件需经 FDA 批准，以确保非处方药的消费者能够自行选择或使用该非处方药。与所有的提案一样，该提案将患者的安全放在首位。

1.6 国际计划

FDA 的药物审评和研究中心以确保提供安全有效的药品，促进美国人民健康为使命。随着药物研发、生产和市场营销逐渐国际化，药品审评和研究中心有超过一半的监管产品在境外生产，FDA 意识到需要加强与其他药品监管机构、全球制药企业和其他国际利益相关方组织的合作与交流，药品审评和研究中心的国际项目计划由此诞生。通过与其他利益相关方国外利益相关方合作，协调不同监管机构之间的科学技术标准和监管要求，有助于提高药物研发效率，优化药品注册流程，最大限度地减少因不同区域监管要求差异而造成的不必要的动物研究和临床研究的重复工作。同时，通过与国外监管机构的密切合作，药品审评和研究中心可就监管最佳实践和科学进步的相关信息，以及对公共健康的潜在和新出现威胁的相关信息进行分享与交流[11]。

为了应对全球药品监管环境日趋复杂，FDA 活跃于多个国际平台以完成提高药品安全性和有效性的使命，这主要包括 ICH、国际药物监管机构计划（IPRP）、药品检查合作计划（PIC/S）、亚太经合组织（APEC）和国际药品监管机构联盟（ICMRA）等。

二监管工具

2.1 智能评价和结构化申请

智能评价和结构化申请(Knowledge-aided Assessmentand and Structured Application, KASA)计划[12]最初在 2018 年 9 月的制药科学和临床药理学咨询委员会会议提交审议，并得到会议一致支持。目前 FDA 已经成立了 KASA 项目小组，由新药办公室、仿制药办公室、药品质量办公室和监管事务办公室组成。

该计划旨在为监管机构提供一个强大工具，覆盖药品全生命周期开展监管，既能高效和有效的评估产品风险的因素，又能深入了解企业质量成熟度。如评估 FDA 收到的药品质量数据和化学成分生产和控制(Chemical Manufacturing and Control, CMC)信息；在结构化评估中组织和总结信息，用于加强风险管理和基于风险的监管决策，有助批准后变更管理；在药品整个生命周期内优化计算机辅助知识的管理；在达成共识、科学高效、风险管理的基础上，改善与医药行业之间的沟通。2019 年 4 月，在美国 PORI 大会上对 KASA 再次提出新倡议[13]，包括基于对产品和工艺的理解进行“数据化”关联，而非传统 eCTD 结构的“叙述式”关联；将既往 FDA 审评经验和规律作为辅助评价的输入知识；基于审评风险与现场核查数据进行关联等。

2.2 新型人工智能安全监控工具

2022 年 7 月 7 日，FDA 药品评价与研究中心发布了一项关于信息可视化平台（InfoViP）新型人工智能安全监控工具的访谈[14]。该访谈提到的 InfoViP 是 FDA 药品审评与研究中心的监督与流行病学办公室（OSE）所开发，其结合了自然语言处理（NLP）能力、机器学习（ML）以及高级数据可视化，用以支持 OSE 安全性审查员对数据或内容的检查，以进行更深入的见解，做出预测或产生建议，最终用来支持药品上市后安全性监督。

以往，日常需要安全审评员人工审评个例安全报告（ICSR），以识别和提取与药品上市后安全性监督有关的信息，包括药品名称、不良反应、患者病史等。现在，InfoViP 的自然语言处理技术（NLP）引入了自动扫描 ICSR 信息的能力，可以查找相关的临床信息并将其可视化。此外，InfoViP 的机器学习方法可以减少安全审评员寻找高质量 ICSR 的时间，因为它可以同时查看每 ICSR 中包含的多个数据点，并根据它们的信息质量水平对其进行分类。然后，安全性审评员可以使用此分类对高质量 ICSR 进行优先评估，以更快地发现安全性问题。

尽管人工智能可以帮助我们实现自动化，但人类仍然是人工智能工具的开发及其在监管中应用的重要组成部分。InfoViP 开发人员和审评员之间需要多年的密切合作和沟通，以便及时了解并解决相关问题，最终使得 InfoViP 更好的服务于监管机构对于安全性信息的监测。

2.3 罕见疾病治愈加速器

FDA 将罕见疾病定义为影响美国不到 20 万人的任何疾病[15]。针对大约 7 000 种罕见疾病和病症的药物开发可能很复杂。过去 10 年中，美国罕见病药物研发和临床试验都取得了一定进展。2018 年，FDA 批准的大多数新分子实体首次成为用于治疗罕见疾病的孤儿药物。然而，在已知的约 7 000 种罕见疾病中，仅有不到 10%的疾病有 FDA 批准的治疗方法[15]。罕见疾病药物研发始终面临患者人数少、疾病本身特异性以及对研发进展理解差异等方面的困难和挑战。为鼓励罕见疾病药物创新，提高药物研发质量，FDA 于 2019 年 9 月建立了一个“罕见疾病治疗加速器”（Rare Disease Cures Accelerator）[15]，旨在建立一个能够多方合作和共享的集成数据库和分析中心，一方面旨在接收和保护来自各种来源的与患者相关数据，这些数据可以为罕见疾病特征描述、临床试验设计和罕见病药物开发中的其他关键问题提供信息；另一方面能够授权指定用户（例如疾病研究人员和药物研发人员）可以通过该资源访问特定罕见疾病的患者相关的临床数据，通过对这些数据进行研究分析，以更好地了解疾病进展和患者群体的疾病特异性。

三我国药品监管国际化接轨水平明显提升

面对全球化、信息化的快速发展和新技术、新材料、新工艺、新产品、新业态的层出不穷，国际药品监管领域面临着共同的挑战。国家药品监管局参考 ICH 技术要求，加快推进《药品注册管理办法》配套文件制修订工作，在具体管理措施和监管要求上向更加系统、严格的国际标准看齐，其中境外新药在境内同步研发、开展优先审评、临床试验默示许可等制度全面国际接轨，我国新药从研发到创制都发生了根本性变化[16]。2021 年审评通过的创新药达 47 个，与 FDA2021 年批准的 50 个新药数量接近[17]。

近年来，国家药监局不断深化国际合作，提升药品监管国际化水平，除了积极参与世界卫生组织（WHO）和 ICMRA 的相关工作外，自 2017 年 6 月加入 ICH，目前已连续担任两届 ICH 管委会成员，深入参与国际药品注册技术标准要求的制修订工作[18]；2021 年 9 月，国家药监局启动 PIC/S 预加入申请工作[19]，并成立了加入 PIC/S 工作领导小组，目前正致力于开展 PIC/S 评估指标的解读和交流讨论，为后续加入 PIC/S 评估准备工作奠定基础。

在技术指导原则方面，ICH 近年来不断加强对以患者为中心（PFDD）相关议题和患者沟通交流的关注与重视，国家药品监督管理局药品审评中心（简称“药审中心”）也开展了患者参与领域的研究工作。2022 年 1 月，药审中心发布了《患者报告结局在药物临床研发中应用的指导原则（试行）》[20]，进一步践行以患者为中心的新药研发理念，科学合理的运用患者报告结局；7 月，药审中心发布了《组织患者参与药物研发的一般考虑指导原则（征求意见稿）》[20]，向社会各界公开征求意见，为期 1 个月。在推进我国罕见疾病药物研发工作中，药审中心在 2022 年相继发布了 2 个罕见疾病技术指导原则[20]，分别是《罕见疾病药物临床研究统计学指导原则（试行）》和《罕见疾病药物临床研发技术指导原则》，通过畅通优先审评审批通道、与企业加强沟通交流、完善技术指导原则多项措施促进下，罕见病药物在我国上市的数量和速度实现“双提升”。

面对国际、国内医药产业发展的新形势新趋势，药品监管机构及人员既面临新的挑战，也拥有诸多机遇。为紧跟当前国际前沿领域的科技发展水平，药审中心可充分借鉴美国 FDA新兴技术计划的相关经验，为鼓励制药企业采用先进技术来创建更为安全有效的药品生产工艺提供相关政策和技术支持，完善沟通交流制度，通过与企业早期协作的方式，共同探索解决新兴技术相关的技术和监管方面的机遇与挑战，以进一步提升药品质量、更快促进患者用药可及。