一、前言

根据2018年发布的《人类体外辅助生殖技术用液注册技术审查指导原则》，对于可能接触卵子、合子或胚胎的产品，需考虑的生物相容性评价项目包含鼠胚试验。作为评价人类辅助生殖用液类医疗器械对胚胎发育潜在毒性的重要手段，注册人不但可提交鼠胚试验结果以支持申报产品安全性；对于产品持续安全性的保持，鼠胚试验也能作为产品批放行的重要依据。本文结合美国FDA“辅助生殖器械鼠胚试验”指南，浅谈对人类体外辅助生殖用液类医疗器械鼠胚试验中若干问题的思考。

二、鼠胚试验中需关注的内容

YY/T 1434-2016 《人类体外辅助技术用医疗器械 体外鼠胚试验》为体外辅助生殖医疗器械进行鼠胚试验提供了具体方法，对于供试品的接触时间和接触方式也提出了初步的建议。虽然行业标准和FDA指南在鼠胚试验的关注点上大致相同，但也存在差异。FDA指南在试验样品选择和试验过程保证方面较行业标准提出更细致的要求。

1.试验样品的选择

FDA指南建议在鼠胚试验中应选择至少3个独立产品进行试验以减少不同产品之间的变异性，而目前在生物学评价部分提交的鼠胚试验报告并未体现样本量的考虑。

FDA指南建议测试样品应为同一批中不同货架寿命的产品，如零时刻和货架有效期终点产品均应包含在测试中，以减少产品老化及与容器相互作用对试验结果的影响，而目前在生物学评价资料部分提交的鼠胚试验报告并未体现对老化后产品的考虑。

2.接触时间和接触方式

YY/T 1434和FDA指南均建议在鼠胚试验中根据产品临床使用说明并考虑最差接触情况下（例如允许接触的最大时长）使用供试品，但对于部分液体类产品的还存在争议。例如，对于玻璃化冷冻/解冻液，在试验过程中是否要考虑模拟冷冻的程序，仅在试验温度下按顺序使用产品套装内各个试剂后评价囊胚形成率是否科学合理也是需要关注的问题。

3.试验中的培养基和耗材

美国FDA指南推荐在鼠胚试验中使用“预期用于辅助生殖技术的培养基及耗材”，以保证试验的质量可靠性，并在申报资料中提供试验中所用培养基及耗材的上市信息，而目前在生物学评价部分提交的鼠胚试验报告中并未明确试验中使用的培养基和耗材的上市信息，甚至部分以医疗器械管理的培养基和耗材并未在境内上市。

尽管行业标准中要求试验中使用的耗材和试剂均应经过鼠胚试验检测合格或所用耗材均对胚胎无毒性，但在实际操作中难以完全实行。此外，仅鼠胚检测合格就代表其使用的安全性存在疑问，因为鼠胚试验仅为辅助生殖医疗器械安全性的一个方面。

4.对照组

FDA指南建议采用鼠胚试验考察申报产品的胚胎毒性时，应选择同类已上市产品作为对照组，而目前在生物学评价部分提交的鼠胚试验报告并未体采用已上市产品进行对照的考虑。对照组的设立对于鼠胚试验异常结果的进一步分析判定具有重要意义，也能为该项试验质量控制提供依托。

三、结语

目前国内体外辅助生殖用液类医疗器械正处于迅速的发展期，但国内已获得注册证的液体类产品相比进口产品还为数不多。本文结合FDA指南以及相关行业标准，对辅助用液类医疗器械鼠胚试验在试验样品选择、接触时间和接触方式、试验中培养基和耗材以及对照组设立中存在的问题进行简析，希望能为该类产品鼠胚试验的安全性评价提供借鉴，同时也为鼠胚试验的改进提供建议，以期有助于行业高质量的发展。

参考文献：

[1] FDA guidance “Mouse Embryo Assay For Assisted Reproduction Technology Devices”. Document issued on January 5,2021.

[2]《人类体外辅助生殖技术用液注册技术审查指导原则》（2018年第18号）

[3] YY/T 1434-2016 《人类体外辅助技术用医疗器械 体外鼠胚试验》

[4] 孙雪，韩倩倩. 中国人类辅助生殖技术用医疗器械的产业和监管现状[J].中国医疗器械杂志，2021，45（6）：591-8.

[5] 史建峰，王蕊，韩倩倩. 人类辅助生殖技术用医疗器械胚胎毒性检验[J].中国医疗器械杂志，2021，45（6）：604-7.