［摘要］元素杂质在药品中存在多种引入来源，应被控制在可接受的限度范围内。ＩＣＨ于２０２２年正式发布了《Ｑ３Ｄ（Ｒ２）：元素杂质指导原则》，建立了药品中元素杂质研究的全球协调统一的指南。本文基于ＩＣＨ Ｑ３Ｄ（Ｒ２）梳理总结了元素杂质的分类及安全性评估原则，从审评角度分析了风险评估及控制策略建立过程中的基本考虑，就元素杂质研究中的重点环节和主要问题进行了探讨，以期基于风险、基于科学为药品中元素杂质的研究和控制提供参考。
药品中有多种来源引入元素杂质，包括合成反应中催化剂残留、辅料中存在而引入以及生产设备、包装系统因相容性而引入的元素杂质等［１］。由于某些元素杂质具有毒性，有的元素可能影响药品的稳定性，因此元素杂质在药品中的含量需要被控制在可接受的限度范围内。为了便于建立药品中元素杂质研究的全球协调统一的指南，ＩＣＨ 于 ２０１４年 １１ 月正式发布实施了《 Ｑ３Ｄ：元素杂质指导原则》。该指导原则提供了 ２４ 种元素在口服、注射、吸入３ 种给药途径下的每日允许暴露量（ＰＤＥ），介绍了元素杂质分析评估方法和研究思路。２０１９年３月，ＩＣＨ 批准 Ｑ３Ｄ（Ｒ１）正式发布，该版本修订了镉（Ｃｄ）吸入途径的 ＰＤＥ 值。２０２２ 年 Ｑ３Ｄ（Ｒ２） 正式发布，该版本修订了附录 ２ 中金（Ａｕ）、银（Ａｇ）和镍（Ｎｉ）的 ＰＤＥ 值，修订了附录 ３ 中 Ａｕ 和 Ａｇ 的各论，同时新增了附录 ５：皮肤和透皮给药途径的元素杂质的限度［２］。
原国家食品药品监督管理总局于 ２０１７ 年 ６ 月加入 ＩＣＨ，我国有序推进 ＩＣＨ Ｑ３Ｄ 实施。２０２０ 年 １月，国家药品监督管理局发布“关于适用《Ｑ２（Ｒ１）：分析方法论证：正文和方法学》等 １１ 个国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告（２０２０ 年第 ７号）”［３］，明确适用 Ｑ３Ｄ（Ｒ１）在内的 １１ 个 ＩＣＨ 指导原则，并明确“公告发布之日起 ６ 个月后开始的药学研究（以试验记录时间点为准） 适用该指导原则”，即从 ２０２０ 年 ７ 月之后的上市申请要求按照Ｑ３Ｄ（Ｒ１）开展研究。 针对 Ｑ３Ｄ（Ｒ２）版本指南，ＩＣＨ工作组在指南第 ３ 阶段召开了国内专家工作组会，讨论了该指导原则的可行性及国内实施建议，并拟定 Ｒ２ 实施建议要求与 Ｒ１ 基本保持一致，即正式发布公告后给予业界过渡期 ６ 个月。 中国 ＩＣＨ 办公室于 ２０２２ 年 ９ 月将该版本中英文稿及实施建议进行公开征求意见［４］，在公开征求意见过程中，未收到针对中文稿及实施建议的修订意见。 ２０２３ 年 １月，国家药品监督管理局正式发布“关于适用《Ｑ３Ｄ（Ｒ２）：元素杂质》、《Ｍ１０：生物分析方法验证及样品分析》国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告（２０２３ 年第 １６ 号）”［５］，明确规定申请人需在现行药学研究技术要求基础上，按照 Ｑ３Ｄ（Ｒ２） 指导原则的要求开展研究；自 ２０２３ 年 ７ 月 ２９ 日起开始的相关研究（ 以试验记录时间点为准） ，均适用Ｑ３Ｄ（Ｒ２）指导原则，Ｑ３Ｄ（Ｒ１）指导原则同时停止实施。
本文基于 ＩＣＨ Ｑ３Ｄ（Ｒ２）梳理总结了元素杂质的分类及安全性评估原则，从审评角度分析了风险评估及控制策略建立过程中的基本考虑，就元素杂质研究中的重点环节和主要问题进行探讨，以期为基于风险、基于科学进行药品元素研究提供参考。
1、元素杂质研究的适用范围
通常纳入适用范围的药品应参照 Ｑ３Ｄ 开展元素杂质研究。Ｑ３Ｄ 适用于新制剂（ 定义参见 ＩＣＨＱ６Ａ［６］和 Ｑ６Ｂ［７］） 以及含已有原料药的新制剂，包括新药、仿制药，适用范围包括纯化蛋白质和多肽（含重组或非重组来源）及其衍生物，以及以它们作为组分的药品（如偶联物），还包括含化学合成多肽、多聚核苷酸、寡糖的药品。Ｑ３Ｄ 不适用于植物药、放射性药物、疫苗、细胞代谢产物、ＤＮＡ 产品、过敏原提取物、细胞、全血、血细胞成分或血液衍生物，不适用于非体循环透析液以及为了治疗作用而特意添加到药品中的元素，不适用于基于基因治疗、细胞治疗等先进治疗药品。Ｑ３Ｄ 不适用于临床研究阶段药品，随着商业开发的进程，可参考 Ｑ３Ｄ 评估药品中可能存在的元素杂质。
同时，需关注 Ｑ３Ｄ（Ｒ２）附录 ５ 的适用范围。该附录适用于起局部作用或全身作用的皮肤和透皮给药途径（以下简称皮肤给药途径）药品，不适用于黏膜给药（口腔、鼻腔、阴道）、局部眼科用药、直肠给药、表皮下和真皮下给药的药品。
2、元素杂质的分类及安全性评估
根据元素的毒性及其在药品中出现的可能性，按风险从高到低，将元素依次分为 ３ 类。１ 类元素具有明显的毒性，在药品生产中应限制使用或禁止使用，包括砷（Ａｓ）、Ｃｄ、汞（Ｈｇ） 和铅（ Ｐｂ）。２ 类元素具有一定毒性，根据其出现的概率，分为 ２Ａ 类和２Ｂ类，其中２Ａ类在药品中出现的相对可能性高，包括钴（Ｃｏ）、Ｎｉ和钒（Ｖ）。因此，基于风险考虑，对于１ 类、２Ａ 类元素，需要对所有给药途径和来源进行风险评估。２Ｂ 类元素包括 Ａｇ 和 Ａｕ、钯（ Ｐｄ）、铂（Ｐｔ）等，由于其元素丰度较低、与其他物料共生的可能性较低，出现的概率较小，因此仅在有意添加的情形下需进行风险评估。３类元素的特点是针对不同给药途径呈现不同的毒性，包括钡（Ｂａ）、铬（Ｃｒ）、（Ｃｕ）、锂（Ｌｉ）等。Ｑ３Ｄ 以 ＰＤＥ ５００ μｇ·ｄ－１作为一个界限，针对毒性较低、ＰＤＥ ＞ ５００ μｇ·ｄ－１的３ 类元素，仅需在有意添加的情形下需要进行风险评估。针对毒性较高、ＰＤＥ ＜ ５００ μｇ·ｄ－ １的３类元素，则即使无意添加也需要进行风险评估。
对于 Ｑ３Ｄ 指南表中未列出的其他元素，如铝（Ａｌ）、硼（Ｂ）、钙（Ｃａ）、铁（Ｆｅ）等，由于固有毒性低或区域监管的差异，未被 Ｑ３Ｄ 统一确定 ＰＤＥ 值，应遵从适用于特定元素的其他指导原则和／ 或地方法规和规范。例如，针对注射剂中的铝元素，由于对于肾功能降低或受损的患者，以及肾功能不成熟的早产儿和新生儿而言，容易发生铝元素中毒风险，因此建议研究者针对此类产品需关注进行风险评估，其中对于全肠外营养类产品（ＴＰＮ）的大容量注射液中铝元素含量通常不得超过 ２５ μｇ·Ｌ－１。
Ｑ３Ｄ 针对不同给药途径提供了元素杂质的安全性评估原则，同一元素在不同给药途径下的 ＰＤＥ值可能不同。对于口服、注射、吸入途径，可参考Ｑ３Ｄ 附录 ２ 提供的相应给药途径下的 ＰＤＥ 值。对于皮肤给药途径，可参考 Ｑ３Ｄ 附录 ５ 提供的皮肤给药途径下的 ＰＤＥ 值和浓度限度（ＣＴＣＬ）值。对于其他给药途径，Ｑ３Ｄ 提供了评价原则的基本考虑，当有必要确定其他给药途径的 ＰＤＥ 时，可参考 Ｑ３Ｄ指南中所述的概念进行推算，推算的基本原则包括启动点的选择、生物利用度、校正因子等考虑。
3、元素杂质研究的基本考虑
根据元素杂质分析评估的研究思路，风险评估可以分为 ３ 个环节：首先，识别已知和潜在的元素杂质来源；然后确定实测或预测的杂质水平，通过与既定 ＰＤＥ 值比较进行风险评估；最后，总结和记录风险评估，确定合理的控制策略。 在风险评估的具体环节中，应结合品种特性进行元素杂质分析评估，包括剂型、给药途径、药品最大日剂量、药品及各组分的理化特性、生产工艺等，从而科学地指导后续控制策略的合理建立。
３．１ 识别元素杂质的潜在来源
在药品生产中，元素杂质的潜在来源主要包括：在原料药、辅料等药品组分生产中有意添加元素；非有意添加但在药品生产所用原料药、辅料及水中可能存在的元素，包括生产设备可能引入到原料药和／ 或药品中的元素以及包装系统可能迁移至药品中的元素［８］。
在了解潜在来源的基础上，需结合给药途径、生产工艺等信息，确认各潜在来源中需要研究的元素杂质种类。 针对所有给药途径，只要是有意添加的１，２Ａ，２Ｂ 和／ 或 ３ 类元素都需要进行风险评估。 针对非有意添加的元素，则需按不同给药途径的要求进行分析评估。 其中，对于口服、注射、吸入、皮肤给药途径，１ 类和 ２Ａ 类均需要进行分析评估；对于注射途径，除 １ 类和 ２Ａ 类外，还需对 ３ 类元素中的Ｌｉ，Ｓｂ，Ｃｕ 进行分析评估；对于吸入途径，则需对全部 ３ 类元素进行分析评估。 由此可见，同一种原料药或辅料等药品组分，当不同供应商采用不同生产工艺或与不同给药途径制剂关联使用时，在研究与评价中所关注的元素评估种类可能不同，需要结合品种具体情况具体分析。 研究者可基于先验知识、公开发表的文献、相似工艺的数据、供应商信息或数据、制剂组分和／ 或制剂的检验等信息和数据用于支持风险评估。 其中，原料药、辅料、包装系统和生产设备供应商提供的关于潜在元素杂质的信息有助于研究者的风险评估。
３．２确定实测或预测的杂质水平
通常可采用药品方法和药品组分方法［９］ 对杂质水平进行实测或预测，并将结果与 ＰＤＥ 值进行比较。 其中药品方法是直接对代表批药品中元素杂质进行检查，采用该方法同样需要对可能引入的元素杂质来源进行分析和风险评估。药品组分方法是一种相对先进的方法，是对各组分可能引入的元素杂质进行识别、评估和总结，并将各组分引入的元素之和与 ＰＤＥ 值进行比较。 药品组分方法的优势为便于开展上游控制、变更管理和 ＯＯＳ 调查。 如果某些药品组分数据缺失，研究者也可以采用二者结合的评估方法。
在采用药品方法和药品组分方法进行研究分析时，可采用表１所列出的４种计算方法，将 ＰＤＥ 值转换为便于进行药品评价的浓度限度。
其中，方法１和方法２ａ均为药品组分方法，且计算的是通用浓度限度，是以 ＰＤＥ 值除以药品最大日剂量计算浓度限度，并将该限度用于规定每一种药品组分。此类研究方法的优势是在药品开发过程中，药品组分比例的任何调整均不会使药品元素水平超出ＰＤＥ。方法 １ 和方法 ２ａ 之间的区别在于，方法 １ 以 １０ ｇ 作为每日最大剂量进行计算，使用该方法的前提是假设药品实际最大日剂量≤１０ ｇ；而方法 ２ａ 则以药品实际最大日剂量进行计算。
方法 ２ｂ 同样为药品组分方法，但计算的是各组分特定的浓度限度。该方法以研究者设定的各组分中元素杂质的允许浓度与药品中各组分最大日剂量乘积之和进行计算，并要求低于 ＰＤＥ 值。该方法尤其适用于某个元素在某些药品组分中的最大允许浓度高于方法 １ 或方法 ２ａ 计算的通用浓度限度，并需要由其他组分以更低的允许浓度进行补偿的情形。
方法 ３ 是药品分析方法，即测定最终药品中每个元素的浓度，要求药品中元素杂质的允许限度与药品最大日剂量乘积低于 ＰＤＥ 值。药品分析方法比较直观，但需要注意的是，使用该方法存在一定的潜在风险，若最终药品实测结果超出了控制阈值或ＰＤＥ 值而研究者对各组分缺乏深入分析评估，则很难发现风险的根源，也就很难有针对性地建立额外的控制策略。
在进行元素杂质研究时，应考虑元素杂质水平的变异性。通常在缺乏其他证明的情况下，研究者可通过提供 ３ 批代表性生产规模或 ６ 批代表性中试规模的组分或药品的数据来建立元素杂质水平和变异性。对于一些具有固有变异性的组分（如矿物来源辅料），可能还需要额外的数据。
３．３ 风险评估和控制策略
研究者可以采用ＩＣＨＱ９ 中所述的质量风险管理原则［１０］ 开发药品中元素杂质的控制策略。根据科学的认知和原则进行风险评估，风险评估的程度和形式应与风险等级成正比。研究者在得到各潜在元素分析评估的结果之后，可将各元素杂质的分析结果分别与控制阈值和 ＰＤＥ值进行比较，这是风险评估的重点环节之一。控制阈值为 ＰＤＥ 值的 ３０％ 是判断实测元素杂质水平显著性的衡量指标，也是决定后续是否启动额外控制的启动点。需要关注的是，如药品为皮肤给药途径，控制阈值还需考虑皮肤给药途径浓度限度（ＣＴＣＬ）值的 ３０％ 。如两者计算结果出现差异时，应按最低限度进行要求。
通过比较评估将产生 ３ 种情形，即元素杂质分析结果分别低于控制阈值、高于控制阈值但低于ＰＤＥ 值以及高于 ＰＤＥ 值。研究者应根据具体情形依次确定合理的控制策略。
首先，如果药品中所有来源的总元素杂质水平始终低于控制阈值，那么当研究者对数据进行了适当的评估并证明了对元素杂质的充分控制时，则不再需要额外的控制。
其次，如果某元素杂质水平超出控制阈值但未超出 ＰＤＥ 值，那么就需要建立额外的控制方法以保证药品中元素杂质水平不超过 ＰＤＥ 值。额外的控制方法可以基于风险来源，选择以下一种或几种方式：调整生产工艺，通过纯化操作将元素杂质降低至控制阈值之下；通过工艺过程中或上游控制，将药品中元素杂质的浓度限制在控制阈值以下；建立辅料或物料（如合成中间体）的标准限度；建立原料药的标准限度；建立制剂的标准限度；选择合适的包装系统等。具体选择何种额外控制措施取决于研究者对风险的识别及把控程度。
如果某元素杂质水平超出 ＰＤＥ 值，则首先应考虑建立控制使之低于 ＰＤＥ 值。如果额外的控制经过努力确实无法实现或无法成功，且在某些特定情形下（如间隔给药、短期给药等）时，可参考 Ｑ３Ｄ 指南 ３. ３ 章节对高于既定 ＰＤＥ 值的拟定水平进行安全性论证，例如使用调整因子的次因子法，该部分则更多涉及药理毒理专业的研究与评价。
最后，需将风险评估的结果、评估考虑、相应的控制策略及结论以表格、文字等形式进行总结。表２ 提供了某化学药品元素杂质控制策略总结概述的分析示例。该示例通过回顾药品中各组分有意添加的任何元素，确定与药品生产所用辅料相关的任何潜在元素或杂质，确定从生产设备、包装系统中浸出的任何已知或预期的元素杂质，记录特定的元素杂质并通过总结药品各组分的贡献，计算潜在元素杂质的总贡献。在评估各组分中元素杂质水平的变异性基础上，采用所有元素杂质的总贡献与控制阈值进行对比。示例中的对比结果显示，除 Ｐｄ 元素外，其他元素杂质均小于控制阈值，无需进一步控制；而药品中 Ｐｄ 元素超出控制阈值，需要建立额外的控制。根据元素来源分析，该元素仅由原料药合成工艺中的催化剂引入，最终研究者选择建立原料药内控标准，以保证药品中 Ｐｄ 水平不超过 ＰＤＥ 值。
３．４ 生命周期管理
ＩＣＨ Ｑ１０指出药品和工艺知识的管理应从研发开始并贯穿于药品商业生命直至药品撤市［１１］。随着商业化生产的经验和数据的逐步积累，这些知识可用来进一步提升对工艺的理解和工艺性能，同时伴随药品某些组分的元素杂质数据信息的积累丰富，将有利于建立更加科学合理的元素杂质控制策略。由此可见，控制策略并非一成不变。如果药品或组分的变更对药品中元素杂质的量有潜在影响，研究者应重新进行风险评估，并对原来的控制策略进行重新评估。
３．５ Ｑ３Ｄ（Ｒ２） 新修订内容及关注点
Ｑ３Ｄ（Ｒ２）与 Ｑ３Ｄ （ Ｒ１ ） 相比，主要有 ３ 方面的更新， 包括：① 修订了附录 ２ 中 Ａｕ，Ａｇ 和 Ｎｉ 的 ＰＤＥ。基于调整了计算中引用的校正因子、引用新的文献数据等原因，Ｒ２ 版调整了 ３ 种元素 ＰＤＥ。其中 Ａｕ 的口服、注射、吸入途径的 ＰＤＥ 依次由“１００，１００，１μｇ·ｄ－ １”修订为“３００，３００，３μｇ·ｄ－１”；Ａｇ的注射途径ＰＤＥ 由“１０ μｇ·ｄ－ １”修订为“１５μｇ·ｄ－１”；Ｎｉ的吸入途径ＰＤＥ 由“５ μｇ·ｄ－ １”修订为“６μｇ·ｄ－１”。②相应修订了附录 ３ 中 Ａｕ 和 Ａｇ 的各论。③ 新增了附录 ５：皮肤和透皮给药途径的元素杂质的限度。由于除了口服、注射、吸入途径外，皮肤给药途径是尚未正式建立元素杂质 ＰＤＥ 的药品中占比较大的一类，在遵循 Ｑ３Ｄ 基本原则的基础上，Ｒ２ 版经协调统一研究提供了皮肤给药途径元素杂质研究的具体要求。
与其他给药途径相比，皮肤给药途径药品的元杂质研究存在其独特性。由于皮肤的功能特点，皮肤是一种非常有效的环境屏障，尤其是对带电荷物质（如金属离子）。而元素杂质通常与活性成分的理化性质有很大差异，现有数据表明，即使存在促渗剂，元素杂质通常也很难通过完整皮肤吸收。文献报道大多数元素杂质的全身暴露吸收均 ＜ １％［１２］。经 Ｑ３Ｄ 工作组各个成员国家开展的全面文献调研，发现大多数元素杂质及其配对离子的定量数据缺失，因此 Ｑ３Ｄ 决定建立一种适用于大多元素的通用安全限度计算方法。同时，考虑到存在较多可能影响透皮吸收和全身生物利用度的影响因素，比如元素的物理状态、离子化、溶解度、药物给药的持续时间、给药面积、身体部位等，因此从风险最大角度衡量，指南最终确定，对于除了 Ａｓ 和铊（Ｔｉ）之外的大多数元素杂质，在注射给药途径 ＰＤＥ 的基础上使用的是１０倍系数，即皮肤给药途径ＰＤＥ是注射ＰＤＥ的１０倍。而对于Ａｓ和Ｔｉ而言，基于透皮吸收相关文献报道，分别确定其皮肤 ＰＤＥ 为注射 ＰＤＥ 的２ 和 １ 倍。
在皮肤给药途径药品的元素杂质研究评价中，还引入的一个新概念，即ＣＴＣＬ，提出这个概念的原因是对于Ｎｉ和Ｃｏ，元素杂质的浓度可能引起过敏个体的皮肤反应。因此，除了ＰＤＥ外，应该限制浓度。而对于其他元素杂质，由于引起过敏反应的阈值约等于或远大于皮肤给药途径ＰＤＥ，因此不需要额外控制［１３］。
皮肤用药的风险评估基本考虑与前面所述一致。需要额外注意的是，对于 Ｎｉ 和 Ｃｏ，除了考虑相对于ＰＤＥ 的药品中元素杂质的水平外，还需要评估相对于ＣＴＣＬ 的药品中该元素杂质的浓度（μｇ·ｇ－ １）。当两者计算结果出现差异时，应符合最低限度要求。如以 Ｃｏ 为例，其 ＰＤＥ 为 ５０ μｇ·ｄ－ １，如药物最大日剂量１ ｇ，计算出浓度为 ５０ μｇ·ｇ－ １，超出 ＣＴＣＬ３５μｇ·ｇ－１，评价时则应使用 ＣＴＣＬ 限度 ３５ μｇ·ｇ－１；如药物最大日剂量 １０ ｇ，计算出浓度为 ５ μｇ·ｇ－１，低于 ＣＴＣＬ，则应使用 ＰＤＥ 转换的浓度限度 ５ μｇ·ｇ－ １。
同时，建议在研究中关注以下几点：①皮肤给药途径ＰＤＥ适用于长期每天皮肤给药。②考虑到受损的基底细胞层能够促进元素杂质直接进入真皮及其周围血管，可能会增加全身吸收。 因此，皮肤给药途径的 ＰＤＥ 值不适用于治疗表皮的基底细胞层受到实质性破坏的皮肤给药药品，如皮肤溃疡、二度和三度烧伤、大疱疮等这种药物会与真皮接触的适应证，但可适用于治疗皮肤擦伤或者其他快速愈合急性损伤的药品，如小伤口、针刺等这些与表皮基底细胞层实质性破坏无关的日常皮肤损伤。 ③ 如皮肤给药药品的每日最大给药剂量无法确定，建议对最差情况暴露进行合理评估并以此作为后续风险评估的基础。 ④ ＣＴＣＬ 是按照每日用药一次计算得出，可接受的浓度可以根据每日最大使用次数以及对各种因素（如药物在皮肤上的停留时间） 的评估进行校正。
4、结语
ＩＣＨ Ｑ３Ｄ（Ｒ２）是经 ＩＣＨ 协调统一的元素杂质研究指导原则，作为 ＩＣＨ Ｑ３ 杂质系列指南之一，在已有的有机杂质、无机杂质、残留溶剂研究基础上，Ｑ３Ｄ（Ｒ２）建立了元素杂质的分析评估方法，强调了风险评估理念，提供了口服、注射、吸入、皮肤给药途径中需分析评估的元素种类及 ＰＤＥ 值，对于提升药品质量具有重要意义。 随着科学发展技术进步，研究技术要求与国际接轨的目的是为了更好地服务于我国公众健康需求和医药产业的发展。 研究者应根据产品特点参照 Ｑ３Ｄ（Ｒ２）指南相关要求进行风险评估，并基于风险、基于科学合理制定元素杂质控制策略，同时加强全生命周期管理，以促使药品整个生命周期的持续改进，为患者提供高质量药品。
