序号

关键词：稳定性数据问答

来源

1

《变更已上市药品有效期备案申报资料撰写指导原则》

天津市局

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已上市化学药品变更有效期药学研究资料撰写指南（试行）

云南省局

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1.中等变更一般需提供不少于3个月的稳定性数据，无菌、微生物限度等指标不是每个时间点都进行考察，是否可以仅提供0月数据，不提供3个月的数据？

答：无菌、微生物限度等指标可以选择有代表性的时间点进行考察，应提供稳定性考察方案，明确无菌、微生物限度等指标的考察时间点，并承诺按照方案继续进行稳定性考察，直至确定的有效期，并在年报中报告。

2.某制剂说明书中贮藏条件为30℃以下，但企业未在30℃条件下进行稳定性研究，备案时能否仅提供25℃条件的稳定性研究资料？

答：长期试验的放置条件通常为25℃±2℃/60%RH±5%RH和/或30℃±2℃/65%RH±5%RH，贮藏条件为30℃以下的，持有人应在30℃±2℃/65%RH±5%RH条件下进行长期稳定性试验。

四川省局

4

1.中等变更稳定性研究数据问题。

答：一般应提供不少于3个月的稳定性研究数据。无菌、微生物限度可以选择有代表性的时间点进行考察，应提供稳定性考察方案，明确无菌、微生物限度的考察时间点，并提交承诺书，承诺稳定性考察按照方案继续进行，直至确定的有效期，并在年报中报告。

2.什么是半透性容器？包装在半透性容器中的药物制剂，如何拟定稳定性试验考察条件？

答：半透性容器是指可防止溶质损失，但允许溶剂尤其是水通过的容器。半透性容器包括低密度聚乙烯制备的输液袋、塑料安瓿、眼用制剂容器等。对于包装在半透性容器中的药物制剂，加速试验应在温度40±2℃、相对湿度25％±5％的条件进行试验；长期试验应在温度25±2℃、相对湿度40％±5％，或温度30±2℃、相对湿度35％±5％的条件进行试验。

3.对于延长有效期的备案事项，国家局原批准有效期为12个月，且相关数据及图谱已在申报CDE的材料中提供，备案时能否仅提供批准有效期之后的数据及图谱？

答：此类变更应提供从0月开始的完整的稳定性研究资料及相关数据、图谱。

湖北省局

5

1.通过仿制药一致性评价品种，延长有效期是否需同时提供参比制剂稳定性数据？

答：延长有效期，重点关注的是自制品稳定性考察数据与0月相比有无显著变化、变化趋势、效期末样品是否符合标准规定等。若效期末数据与0月相比无显著差异，一般无需提供参比制剂数据。若自制品稳定性数据出现一定的不良趋势，此时如果提供了参比制剂稳定性数据，且自制品变化趋势与参比制剂基本一致，可作为自制品延长有效期的支持性信息之一。如拟延长的有效期超过参比制剂获批的有效期，建议申请人基于对药品性质的深刻理解，开展充分的评估与研究。  

2.变更有效期的稳定性考察三批样品不是连续生产的，是否认可？ 

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中“变更有效期和贮藏条件”章节中规定要求提供三批样品的长期稳定性考察数据，并没有“连续生产的三批样品”的表述。一般建议采用连续生产的三批，如采用不同时间生产的商业化生产规模样品的稳定性数据申请变更有效期，应关注所有进行稳定性考察批次产品的稳定性数据，需均符合要求且具有批间一致性，在此基础上也可以认可。

3.某化学制剂拟延长有效期至20个月，提交了20个月的稳定性研究数据，但稳定性研究方案中未设置20个月的考察点，是否可将有效期延长至20个月？

答：稳定性研究考察时间点应按照相关指导原则设计，并严格执行稳定性考察方案，不应随意改变取样时间点。

海南省局

6

1．《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》规定，某些中等变更提供1～3批检验报告，请问具体应该提供几批？

答：由于变更的复杂性等原因，指导原则对样品检验的批次仅确定了一个范围；持有人应根据产品的特点及变更复杂程度等情况进行综合确定。

若产品属于高风险或变更情形较复杂，则至少需进行3批工艺验证，相应地需提供验证3批样品的检验报告。若持有人经过充分评估，减少检验报告批次数量，应同时提供理由充足的评估报告。

2.化学药品中等变更的稳定性研究需提供几批样品的研究资料？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》对中等变更后样品稳定性研究批次有较明确要求，多数变更情形要求1批，变更原料药供应商则需3批，变更制剂生产场地的第二种情况则需1～3批。可根据产品生产质量特性进行确定，但应不低于指导原则要求。 若持有人经过充分评估，减少研究批次数量，应同时提供理由充足的评估报告。指导原则对变更前样品稳定性研究批次未明确要求，企业可根据研究情况酌情提供。

3.中等变更一般需提供不少于3个月的稳定性数据，无菌、微生物限度等指标不是每个时间点都进行考察，是否可以仅提供0月数据，不提供3个月的数据？

答：无菌、微生物限度等指标可以选择有代表性的时间点进行考察，应提供稳定性考察方案，明确无菌、微生物限度等指标的考察时间点，并承诺稳定性考察按照方案继续进行，直至确定的有效期，并在年报中报告。

海南省局

7

1．某制剂为常年未生产品种，发生上市后变更，无变更前产品的研究资料及数据，无法对变更前后原料药及制剂进行质量和稳定性对比，如何进行备案？   

根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，变更前后不应对产品的安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。质量和稳定性对比的主要目的是评估变更前后产品的质量和稳定性是否具有一致性，一般应采用变更前后原料药所生产的制剂进行对比研究；若因各种原因无变更前产品，也可采用变更前产品的历史数据与变更后产品进行对比研究，但要求数据完整准确，且与变更后产品有可比性；若无法开展对比研究（无变更前数据或数据不符合要求），则应参考针对新产品的要求进行研究申报。

辽宁省局

8

1.化学药品变更内包材属于中等变更的情形，是否可以在生产原批准包材的药品时，仅采用新包材包装少量样品进行研究申报？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中规定，对于此类变更需进行包装工艺验证。另外还规定，变更研究验证建议采用商业化生产规模样品；如采用中试规模样品，应提供充分的依据。为保证变更后包装工艺的持续稳定，建议采用商业化生产规模的样品进行研究申报。

2.对于延长有效期的备案事项，国家局原批准有效期为12个月，且相关图谱已在申报CDE的材料中提供，备案时能否仅提供批准有效期之后的图谱？

答：不可以。省局备案目前无法查阅申报CDE的相关资料，此类变更应提供从0月开始的完整的稳定性研究资料及相关图谱。

安微省局

9

1.稳定性研究期间要不要做溶出曲线的考察？

答：《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》中规定：注册申报时应系统陈述并评估制剂的稳定性信息，包括物理、化学、生物学和微生物学等的试验结果，以及制剂的特殊质量属性（如：固体口服制剂的溶出度等），仅对溶出度做出要求，未涉及溶出曲线稳定性研究。

《化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）》中规定：对有文献报道或者研究资料表明有光照、高湿、高温、氧化等条件下不稳定的品种，建议考察参比制剂溶出曲线稳定性，为实验室复核结果的重复性提供支持。 

鉴于溶出曲线是多个点拟合成的曲线，更能真实直观的表达药物储存过程中受环境变化带来的内在质量变化。药品上市生产许可持有人应在药品研发时不断增强对药品自身特性的了解，结合原料药、制备工艺、处方、药品包装等方面评估情况，积累足够的稳定性研究期间溶出曲线考察数据，为药品上市后变更溶出曲线对比研究中遇到的实际情况提供充分的数据佐证。

江苏省局

10

1.化学药品中等变更的稳定性研究需提供几批样品的研究资料？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》对中等变更后样品稳定性研究批次有较明确要求，多数变更情形要求1批，变更原料药供应商则需3批，变更制剂生产场地的第二种情况则需1～3批。 可根据产品特点进行确定，但应不低于指导原则要求。指导原则对变更前样品稳定性研究批次未明确要求，企业可根据研究情况酌情提供。

2.中等变更一般需提供不少于3个月的稳定性数据，无菌、微生物限度等指标不是每个时间点都进行考察，是否可以仅提供0月数据，不提供3个月的数据？

答：无菌、微生物限度等指标可以选择有代表性的时间点进行考察，应提供稳定性考察方案，明确无菌、微生物限度等指标的考察时间点，并承诺稳定性考察按照方案继续进行，直至确定的有效期，并在年报中报告。　

3.对于延长有效期的备案事项，国家局原批准有效期为12个月，且相关图谱已在申报CDE的材料中提供，备案时能否仅提供批准有效期之后的图谱？

答：不可以。 省局备案目前无法查阅申报CDE的相关资料，此类变更应提供从0月开始的完整的稳定性研究资料及相关图谱。

4.某化药片剂，拟采用塑料瓶包装，是否需要做开启后的稳定性研究？

答：对于制剂开启后的稳定性研究，我国已出台的指导原则已有相关规定，比如《中国药典》2020 年版通则“原料药物与制剂稳定性试验指导原则”规定“有些药物制剂应考虑考察临用时配制和使用过程中的稳定性”；《化学药物（原料药和制剂） 稳定性研究技术指导原则》规定“对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂，还应根据其具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验”、“放置条件和研究时间的长短应充分考虑制剂的贮藏、运输和使用的整个过程”。申请人应充分发挥主体责任，基于对药品性质的深刻理解，按照上述指导原则等的规定对药品开启后使用的稳定性进行评估与研究。

山东省局

11

1.《中国药典》2020年版给出长期稳定性实验条件有“25℃±2℃、RH60%±5%”和“30℃±2℃、RH65%±5%”两个条件，应选用哪个条件进行长期稳定性实验？

答：现行版《中国药典》四部凡例规定药品温度条件为“阴凉处系指不超过20℃；凉暗处系指避光并不超过20℃；冷处系指2～10℃；常温（室温）系指10～30℃。除另有规定外，贮藏项下未规定贮藏温度的一般系指常温。”

对贮藏条件为常温的品种，长期稳定性条件的设置应当充分考虑到药品上市后在贮存、运输及使用过程中可能遇到的环境因素（如重庆夏季常温多在30℃及以上、相对湿度多在65%及以上），选择适当的条件进行长期稳定性考察，以满足药品的贮藏要求。　

2.已通过仿制药一致性评价的品种延长有效期，是否需同时提供参比制剂的稳定性数据？

答：药品延长有效期，重点关注的是研究用样品稳定性考察数据与0月相比有无显著变化、变化趋势、效期末样品是否符合标准规定等。若研究用样品效期末数据与0月相比无显著差异，一般无需提供参比制剂数据；若研究用样品稳定性数据出现明显差异，此时如果提供了参比制剂稳定性数据，且研究用样品的变化趋势与参比制剂基本一致，可作为该品种延长有效期的支持性信息之一。

重庆市局